国内双氯芬酸钠制剂开发概况

2010-04-13乔明艳

实用药物与临床 2010年5期

乔明艳

双氯芬酸钠 (Diclofenac Sodium,DS)是新型非甾体抗炎镇痛药,具有良好的解热镇痛作用,其适应证为各种风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮、关节强直性脊椎炎、各种手术后引起的疼痛及各种原因引起的发热等。该药在同类药物中具有疗效好、副作用小、长期应用无积蓄性等优点。近年来,不断出现有关DS制剂的研究报道,本文对DS制剂的开发情况进行综述。

1 口服制剂

1.1 缓释骨架片韩海岭等[1]研究 Eudragit-NM30D用于DS缓释片的处方和工艺,考察了聚合物用量、填充剂种类、用量及颗粒大小对药物释放速率的影响。该缓释骨架片用量少,处方简单,工艺重复性好。

1.2 微球 (丸、胶囊) 孔秀[2]用滴制法制备的DS海藻酸钙凝胶微球,包封率较高,粉体学性质良好,球形均匀圆整。刘彦生等[3]用离心造粒法制备DS缓释微丸,并对影响微丸收率和释放的因素进行了考察:当主药与辅料比例为 1∶5,所制的含药素丸分别用聚丙烯酸树脂RL/RS 20∶1和7∶3对素丸进行包衣,再将 2种包衣微丸等比例配混,即可达到释放度要求,该微丸制备工艺稳定,适于产业化放大。窦苓等[4]以乙基纤维素为壁材,用乳化-溶剂扩散技术制备 DS缓释微胶囊,在人工肠液中可平稳缓释达 8 h。

1.3 肠溶片焦慧超等[5]制备的 DS肠溶薄膜衣片的处方由DS、淀粉、蔗糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等组成,先制粒、压片;将配好的包衣溶液用喷枪连续喷雾到转动的片子表面,根据片子表面的干湿程度,控制片子温度和喷雾速度,至包衣达到规定要求;出锅干燥、晾片即可。用薄膜包衣替代糖衣层,缩短生产周期、降低成本、保证重现性。张爱华[6]改变包衣生产设备及工艺条件,用负压可控高效有孔包衣机与荸荠型滚转式包衣机,降低DS肠溶片生产成本。该片剂表面光滑,无裂片黑点花片上优于传统工艺。祁小乐等[7]制备了DS肠溶微丸型片剂,结果表明,EudragitNE30D与EudragitL30D-55以一定比例混合制得适合压片的肠溶微丸,可用于微丸型片剂的制备。

1.4 β-环糊精包合物张梅君等[8]研究β-环糊精对DS的包合作用,结果 DS-β-环糊精包合物可大大增加DS的溶解度。

2 注射剂

注射剂是一种较理想的非肠道给药系统。王玮等[9]用主动载药法制备DS脂质体,改变传统的被动载药法对水溶性药物DS包封率偏低、易与钙离子结合形成溶解度更小的盐 (DS为弱酸性药物)的特点,用醋酸钙梯度法制备的DS脂质体具有明显缓释特征。王玮等[10]研究 DS脂质体以及脂质体凝胶的制备方法,考察DS脂质体凝胶肌注后在家兔体内的血药浓度经时过程。该制剂可延长药物在家兔体内的存留时间,具有一定的缓释作用,并可提高生物利用度。

罗晓琴等[11]用单凝聚法制备 DS明胶微球,制备的微球粒径范围为 48～100μm,载药量为35%。体内外释药实验表明,该明胶微球有缓释作用。王浩等[12]以 DS为模型药物,考察了泊洛沙姆 188为助乳化剂对乳剂制剂化学性质的影响,提示根据不同的制备工艺和药物理化性质,添加助乳化剂未必能提高含药乳剂的制剂学性质。

3 皮肤给药制剂

3.1 凝胶剂郭坚固等[13]以离体家兔皮肤为透皮屏障,研究了 5种渗透促进剂促DS凝胶透皮的作用。处方:DS 10 g,卡波姆 10 g,乙醇 300 g,渗透促进剂适量,三乙醇胺调pH值至7,纯化水加至1 000 g(6个处方样品所加的促渗剂分别为:无渗透促进剂、2%氮酮、5%薄荷油、5%冰片、5%桉油、5%松节油)。刘铭佩等[14]以阿昔洛韦、DS为主药,以卡波姆-940等为基质,制备了复方阿昔洛韦凝胶。

柔性纳米脂质体是一种新型的经皮肤给药载体,将某些表面活性剂加入制备脂质体的类脂材料中,制成具有高度自身形变、可高效地穿过比其自身小数倍的皮肤孔道的类脂聚集体,可使一些难以透皮的大分子药物成功地进入皮肤甚至进入体循环。李先红等[15]以卵磷脂、胆酸钠、卡波姆等为基质,用超声分散法制备 DS柔性脂质体凝胶剂,该制剂使用方便、透皮吸收好、维护药效时间长、疗效确切、刺激性小,无明显毒副作用,是一种较好的治疗类风湿关节炎的外用制剂。

3.2 巴布剂巴布剂是以水溶性高分子材料或亲水性物质为基质,与药物成分制成的外用贴敷剂,其中水溶性高分子材料与皮肤有很好的亲和性,利于皮肤角质层细胞水化膨胀、利于药物的透皮扩散,对药物有较好的稳定作用,不受衣物影响。王军[16]制备 1%的 DCS巴布剂 (以聚丙烯酸钠、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、谷氨酸铝、柠檬酸、聚乙烯醇、油酸等做基质)及凝胶剂(以卡波姆等为基质),DCS巴布剂体外渗透性能优于其凝胶剂。

3.3 乳膏剂刘松根[17]研究 DS乳膏制备工艺,以十二烷基硫酸钠、甘油、纯化水为水相;以十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、液状石蜡、白凡士林等为油相。将水相、油相乳化 5 min,加入药物溶液,乳化 5 min,真空脱泡,待结膏后静置 2 h即得。

4 眼用制剂

包晗等[18]以泊洛沙姆 407为基质,利用高浓度泊洛沙姆 407水溶液的受热反向胶凝的特性(反向温敏胶凝性质),制备DS眼用在体凝胶。该凝胶在 8 h内缓释药物,制备工艺简单,质量基本可控。

传统滴眼液在使用过程中,由于眼睑的眨动和泪液的分泌,立即被稀释或流失,需要增加用药次数来提高疗效。新型眼用制剂的研究集中在延长药物与角膜上皮或结膜的接触时间,提高生物利用度。眼用即型凝胶不同于传统的亲水凝胶,其根据体内外不同的生理环境 (pH值、温度、离子)发生相互转化,体外以液体形式存在,滴入眼内立刻转为凝胶。即在贮存期呈液态,滴入眼内后呈半固体状态。不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度低的问题,也克服了普通眼用凝胶缺乏良好的铺展性、剂量不易控制的问题。秦荣新等[19]试制的 DS眼用即型凝胶处方:卡波姆-940 3 g,DS 1 g,氯化钠 2.5 g,羟苯乙酯 0.3 g,注射用水加至 1 000 mL。