张民觉:试管婴儿和口服避孕药之父

牛 芳

(1.山西大学科学技术哲学研究中心,山西太原 030006;2.山西省委党校现代科技教研部,山西太原 030006)

张民觉:试管婴儿和口服避孕药之父

牛 芳1,2

(1.山西大学科学技术哲学研究中心,山西太原 030006;2.山西省委党校现代科技教研部,山西太原 030006)

张民觉是从山西走向世界的科学家,一生倾心于生殖生理学的研究,在精子、卵子、受精和卵子移植等生殖生理学基础研究领域中取得了一系列突破性进展,解决了人类控制自己生存与发展的理论和技术问题,创造了世界科技史的奇迹。张民觉因而被科学界誉为“试管婴儿之父”和“口服避孕药之父”,为世界生殖医学发展作出了卓越的贡献。

试管婴儿;口服避孕药;生殖生理学

第二次世界大战以来,人类面临着人口膨胀(粮食短缺)、资源紧张和生态危机三大全球性问题。为了减轻人口压力,发明了口服避孕药。谈到口服避孕药,就不得不提起张民觉。张民觉一生倾心于生殖生理学的基础理论研究,解决了人类控制自己生存与发展的理论和技术问题,创造了世界科技史的奇迹。张民觉因而被科学界誉为“试管婴儿之父”和“口服避孕药之父”。[1]张民觉以自己的经历和贡献,生动地诠释了他的科学誓言:科学必将造福于全世界,给人类带来文明。[2]

一 困学求知,中西融合

从山西走出的世界级科学家张民觉,经历了从“山里娃”到“天之骄子”的嬗变。张民觉出生在中国两千年封建帝制即将崩溃的前夜,成长在民智日益开化、思想日趋多元的民国时期,成功于当代科技鼎盛的西方。中国的基础教育为他后期科学研究奠定了扎实的基础,青年时期踏出国门,又全面接受西方科学思维的熏陶,形成了贯穿他一生的实验科学理念,从而成就了他辉煌的科学人生。张民觉的成功,是中西文化融合的典范。

(一)国内教育:获得成功的前提

1908年 10月 10日,张民觉出生在山西省岚县一个偏僻的小山村。张氏家族世代耕读,深厚的家学渊源对张民觉产生了久远的影响。比如,张氏“与人有争退一步;遇人有事帮一把”的家训,为其一生与人良好愉快的科学合作奠定了处事基础。张民觉淡泊名利,不问收获,只务耕耘。在科研征途中,他又勤于思考,大胆实验。滔滔黄河水,巍巍吕梁山,铸就了张民觉淳朴坚毅的品格。张民觉的成长与所取得的成就,不但取决于个人的不懈努力,而且与家族文化的影响、地域文化的熏陶有着深刻的联系。家族文化、传统文化与地域文化、中国基础教育,形成了他对科学执著追求、探索不止的坚韧品格,为他日后的科学研究奠定了极富开拓创新性的宽厚基石。

1913年,5岁的张民觉在私塾家教中开始了他的启蒙教育。1917年,在岚县普民小学接受初等教育,从此培育了他强烈的求知欲。后转赴省城太原第一师范附小,1921年小学毕业。1922-1929年间,张民觉先后在太原平民中学、进山中学和太原第一师范接受中等教育。在此阶段的学习中,张民觉接触到了生物学,有幸研读了陈桢 (1894-1957)著的《生物学》,并从此迷上了生物学。虽然距深奥的生理学还有理解上的一段差距,但张民觉对生物学的极大兴趣,无意中成为日后他进入这一领域的敲门砖。

1929年,张民觉在报考北大、北师大失败后,进而投考清华大学,竟因极高的生物成绩被动物心理系破格录取,这成为张民觉一生中最幸运的事。被中国最知名的高等学府录取,无疑为他成为国际生殖生理学大师奠定了第一块也是至为关键的基石。1933年,张民觉以优异的成绩从清华大学毕业,留校进行研究工作。几年间,他将实验结果写成几篇报告,发表在《中国心理学》《中国科学》等权威刊物上,成为生命科学界的后起之秀。他的一项关于白鼠的突破性实验,坚定了他“只要大胆假设与实验,科学研究并不困难”[3]的信念,并且使张民觉相信,科学研究并非高不可攀,一个人只要有足够的勇气,敢于用具体实验去验证科学假设,就有获得成功的机会,从而成长为一位好的科学家。[4]28

(二)海外求学:通往成功的阶梯

在其一生的求学和科研生涯中,凭着对生殖生理学的强烈兴趣和远见卓识,张民觉执著追求,大胆探索,不断把握和创造机遇,取得一项又一项骄人的业绩,直至攀上生殖生理学的世界巅峰。

1938年夏,张民觉参加中英庚子赔款留学考试,取得了到英国研究动物育种的机会。10月,张民觉抵达伦敦,开始了留学的新生活。张民觉埋头攻读畜牧学,在爱丁堡农学院补习农业知识,去剑桥农学院听讲座,并经常参观皇家畜牧展览会,由此激发了张民觉研习人工授精的兴趣。1939年,张民觉被剑桥大学接收为主攻动物育种和人工授精的研究生,真正开始了他的科研生涯。在剑桥期间,张民觉有幸师从著名的生殖生理学家哈蒙顿 (John Hammond)和沃尔顿 (ArthurWalton),将人工授精技术作为研究的内容;同时,他也掌握了很好的实验方法,这使其受益终生。剑桥的学习,使张民觉感受到全新的西方科学文化,并受到其实验科学方法的严格训练。

1939-1940年,张民觉在剑桥大学农学院从事低温保存羊精子与羊的人工授精的研究。在一项精子保存及其活力测定的实验中,张民觉发现了“温度休克”现象;[5]1941年冬,张民觉由于在人工授精研究方面的突出成就而获得了剑桥大学博士学位;此后直至 1945年,张民觉在英国农业研究院工作,主要进行精液冷冻保存和家畜人工授精的研究,取得了一系列理论和应用的重大成就。

1945年,张民觉离开英国奔赴美国,成为刚刚创办的美国麻省伍斯特 (Worcester)实验室生物学研究所的首批研究人员。在这里,张民觉遇到了一生科学研究职业生涯的合作伙伴——品克斯 (Gregory Pincus,1903-1967),他们在生殖生理学领域有着共同的兴趣,建立起一种友好持久的合作关系,为事业的成功提供了良好的人文环境;此外,创立时期的伍斯特实验室,实验设施完备,科研资金雄厚,张民觉就在这个世界顶尖的生物研究所度过了人生最宝贵的 46年光阴。张民觉是幸运的,在这里他完成了两项著称于世的成果,也使得他的科学人生光芒四射。

二 生殖生理学基础理论的突破

理论是一切行动的指南。没有基础理论的突破,就谈不到实际的应用。张民觉既重视实际,也重视理论。他认为,人类一方面要控制自己的生育,另一方面要促进家畜动物的繁衍。欲达此目的,必先了解精子和卵子的基本生理。

“假如我们不知道人精子在女性生殖道的受精寿命和卵子的受精能力,即使我们能非常准确地测出排卵的时间,用安全期达到避孕的目的仍然是无指望的。”[6]

张民觉用毕生的精力对精子和卵子的生理学进行研究,最终为哺乳动物体外受精技术和口服避孕药的发明打下了坚实的理论基础。

(一)“张 -奥原理”:精子生理学的大胆创新

1950年,《生理学评论》编辑部请品克斯和张民觉撰写一篇“论哺乳类受精”的评论。为此,张民觉设计了一个精巧的实验:在母兔排卵前和排卵后不同的时间,将公兔射出的精子或附睾精子输入母兔的输卵管,使其和卵子受精。实验结果发现,只有在排卵前 6小时置于输卵管中的精子才能和卵子受精,从而说明兔精子在雌兔生殖道内至少需 6小时来发展受精能力。这一实验,使张民觉认识到:对哺乳类来说,实际上是精子在输卵管等候卵子,而不是卵子等候精子;精子在雌性生殖道一定需要经过某些生理上的变化,才能和卵子受精。这就是“精子获能”现象。[7]同年,澳大利亚生物学家奥斯汀(Austin)也在兔子和大鼠的实验中发现了这一现象。所以,世界生理学界把他们的研究结果命名为“张 -奥原理”。这一现象的发现,不仅有助于解开精卵受精之谜,而且对实现精子体外获能和试管受精有明显的指导意义,为试管婴儿的诞生解决了关键性的理论和技术问题。

在发现精子获能现象的基础上,张民觉对精子获能的环境、机理等又作了深入的探讨,并发现了精子再获能现象。

首先,张民觉研究了在整体状况下子宫和输卵管对精子获能的影响。1955年,张民觉用实验结果证明,精子受精能力在子宫内部分地取得,然后在输卵管全部完成,从而第一次证明了精子能在子宫内获得受精能力;[8]1962年,张民觉通过试验后报道,兔精子在输卵管获能至少需 10小时,输卵管内精子的获能过程慢于子宫内精子的获能过程。[9]

其次,张民觉研究了促性腺素、雌激素、黄体酮等激素对精子获能的影响。1958年,张民觉在用各种激素对雌兔的子宫和输卵管进行处理后,再观察精子的获能现象。实验发现,在孕酮影响下子宫内精子获能受到抑制,但孕酮并未改变输卵管内环境而影响精子的获能。[10]以后,张民觉又进行了精子在体外获能的研究。1964年,Yanagimachi和张民觉观察到,在有输卵管液和卵丘细胞存在的情况下,让金色田鼠附睾精子和卵子一起孵育时,能使精子完成获能过程,并实现了体外受精;[11]1969年, Pickworth和张民觉又报道了中国田鼠附睾精子在体外预先获能,然后也能完成和卵子的体外受精;[12]同年,I wamatsu和张民觉还报道了小鼠附睾精子在母牛滤泡液存在下实现体外获能和完成顶体反应,说明牛的滤泡液对小鼠精子的获能有着明显的效果;[13]1974年,Toyoda和张民觉报告了大鼠附睾精子在含有高钾和钠比例及 C-AMP(环 -磷酸腺苷)的培养液中实现获能。[14]

1957年,张民觉首次证明了精液浆对精子受精能力的损伤作用,兔子获能精子和不同浓度的兔、牛、人等哺乳类动物的精液浆在短期孵育后,再进入输卵管内并与卵子进行体内受精时,受精率明显降低。以后称精液浆中的这种物质为“去获能因子”(Decapacitation Factor,DF)。若将去获能后的精子再放在雌性生殖道内,又可再次获能,并和卵子受精。这一现象,被称为精子的去获能 (Decapacitation)和再获能 (Recapacitation)。[15]张民觉设想把去获能因子注射到子宫使受精抑制,是达到避孕的可能途径。

(二)同步化理论:卵子生理学的重大突破

张民觉在生殖生理学上最重要的突破就是卵子的移植技术,这是改良家畜的最好方法。张民觉首次提出卵龄与子宫内膜发育“同步化理论”。[16]生殖医学的发展史表明,这一理论为后来人工体外受精的成功奠定了理论基础。

1945-1955年间,张民觉陆续做了一些卵子发育的生理学实验,将不同发育阶段的兔子受精卵移植到受体兔的子宫或输卵管中,观察其最终的妊娠和发育成幼体的比例。通过采用不同卵龄的受精卵和不同排卵时间的受体,张民觉证明了只有受精卵年龄与受体子宫内膜发育一致才能进行移植,进而才有可能最终发育成幼体。张民觉在这些实验的基础上,首次提出卵龄与子宫内膜发育的“同步化理论”。[16]即若要移植卵子成功,被移植的受精卵的“年龄”必须与子宫内膜的发育“年龄”相同。同步化理论一经提出,便引起生殖学界的广泛关注。有许多科学家也用实验多次证明了同步化理论对于兔卵移植成功的必要性。张明觉本人就认为:“这个‘同步化’理论,在卵子移植上非常重要。”[4]19-26

1945年,当张民觉开始哺乳动物卵子研究时,他首先想到的是兔子的受精卵能否在低温环境中保存;1947年,他将受精后的兔卵子在低温下保存数日,然后观察解冻后的受精卵的正常发育。[17]张民觉成功地把兔子的受精卵保存几天后,经过移植仍然顺利地发育成活。这一实验证明,不只是动物的精子可以冷冻保存以用作人工授精,动物的卵子也同样可以冷冻保存。这一研究成果有着广阔的应用前景,不仅可以增加优良雄性繁殖能力,也可以增加优良雌性的繁殖能力,从而给家畜品种的改良铺平道路。

1969年,张民觉在雪貂身上移植受精卵首次获得成功。[18]以后,他又做了异种卵子如兔和雪貂之间[19]、雪貂和水貂之间[20]的移植。他认为,进行异种之间卵子的移植,以及对卵子的运行、发育和着床机制的分析和研究,对卵子移植技术的进展会有重大突破。

(三)体外受精:“试管婴儿”诞生的理论基础

张民觉是世界公认的研究哺乳类卵子体外受精的先驱。多种动物卵子的体外受精及其技术上的改进均创始于他的实验室,这为以后“试管婴儿”的诞生奠定了理论基础。

1945年,张民觉从英国到美国,主要是想向品克斯学习体外受精实验技术。1959年,张民觉用体外获能的兔精子进行体外受精,在世界上第一个完成了哺乳动物体外受精实验——即用移植供体方法,以确凿的证据证明了哺乳类动物体外受精的成功。[21]利用体外受精的基础理论和方法,可以研究生殖生理学的各个方面,如精子获能,精子穿透卵子的形态学,排卵前后卵子的受精能力,受精过程中卵丘、放射冠和透明带的功能,在精子和卵子间酶的反应,透明带反应和卵黄的阻断机制以及免疫学等,最终有助于揭示精子、卵子受精的根本机制。这些,都是用体内受精的方法无法办到的。为此,张民觉做了许多令人信服的体外受精试验。

Yanagi machi和张民觉用仓鼠做有关体外受精的试验,第一次报道了啮齿类卵子体外受精的成功。[11]他们发现,从雌仓鼠交配后 4-5小时回收的获能精子和卵子的受精率高于从附睾取得的未获能精子。这一结果,说明两方面的事实:一方面,仓鼠附睾精子需要在雌性生殖道内获能;另一方面,用附睾精子也可以和卵子受精,只是受精率较低而已。这一仔细的观察和果断的判断,为以后精子在受精前预先在培养液中孵育以便提高受精率提供了很好的设想和依据。

用中国田鼠做有关体外受精的试验获得成功,也是在张民觉实验室里首先取得的。Pickworth和张民觉对附睾精子进行预先孵育,再在培养液中加入金色田鼠滤泡液,然后和卵子体外受精,获得成功。[12]

用大、小鼠卵子做有关体外受精的试验。I

wamatsu和张民觉报道了用附睾精子体外受精成功。[13]张民觉在有关小鼠卵子受精的影响因子的论文中指出:在排卵前卵巢内卵子受精的可能性,排卵后小鼠卵子的受精寿命,不同种系精子和卵子的受精差异。同时,报道了附睾提取物对受精的抑制,以及在精子、卵子孵育期内保持钙离子浓度和 PH值的稳定的重要性。尽管大鼠卵子在体外受精比仓鼠和小鼠更为困难,但Miyamoto和张民觉还是首次用大鼠卵子做了有关体外受精的试验,并获得了成功。[22]

(四)口服避孕药:避孕作用机理的成功实践

张民觉对生殖生理学的另一项研究贡献,是对甾体避孕药作用机理的研究,也就是对妇女口服避孕药的研究。

张民觉首次报告了孕激素类的抗生育效果:对动物在排卵前用孕激素处理,可使卵子运行加快同时加速卵子退化;兔排卵前用甲孕酮处理或排卵后用雌激素处理,胚泡在妊娠第六天完成退化;雪貂在排卵前用甲孕酮处理,可以阻止妊娠。进一步研究揭示,雌兔在排卵前用孕酮或有关化合物处理使受精受到抑制,其原因是影响了精子获能、使卵子运行加快并在子宫内退化等多个环节。另外,张民觉还阐明了雌激素类的抗生育作用原理。动物在交配后用雌激素处理干扰了卵子运行,使妊娠中止。张民觉认为,由于雌激素干扰了卵子运行,从而影响了卵子发育。目前,在临床上使用的以孕激素为主的避孕药,其作用原理和这些变化有关。[6]

在抗生育作用机理的研究中,张民觉还探索了甾体及其他化合物对卵子运行和发育的影响。为此,张民觉试验了各种口服避孕药的效果。他发现,兔交配后 1-3天口服异炔诺酮、克罗米芬或三乙醇胺,可干扰卵子运行或使卵子从子宫排出,不能着床。将第六天的胚泡移植到用异炔诺酮处理后的另一兔子子宫,明显地降低了着床率。[6]

三 对生殖医学理论走向应用的卓越贡献

生殖医学是综合研究生殖的科学,是生命科学中一门独立的学科。[24]1现代生殖医学的每一项新发现、新认识,都为生殖生理学理论的成功应用增添了新内容、新活力。张民觉在精子、卵子、受精和卵子移植等基础领域取得的一系列突破性进展,为世界生殖医学的现实应用作出了卓越的贡献。他的成果,使不育者能育、能育者节育,使性爱与生育从此可以按人类的意愿自主地分离,掀起了人口控制的一场革命。

张民觉的案例深刻地说明,在今天看似“纯理论”的研究,发展到一定阶段,完全可能成为有着巨大应用价值的“实用的”技术。

(一)“试管婴儿之父”

医学史上,无数的事实证明,在先进的临床治疗成功的背后,依托着大量的基础理论研究的成果。体外受精和胚胎移植技术的发展,就是基础研究和临床实践相结合的最佳范例。张民觉开创性的生殖生理学研究,特别是精子获能的发现,不仅有助于解开精卵受精之谜,而且对实现精子体外获能和试管受精有着重要的指导意义,为试管婴儿的诞生解决了关键性的理论和技术的难题。1959年,张民觉第一次完成了兔子的真正意义上的体外受精和胚胎移植。[23]他将原代母兔体外受精的胚胎移植到另一只代孕母兔的子宫里,结果诞生了和原代母兔同样的子代。这是一次划时代的成功,此后胚胎移植在多个哺乳动物种系中均取得成功。

1978年7月 25日晚 11时47分,在英国曼彻斯特的一家医院中降临的女婴路易斯·布朗 (Louise Brown),成为世界上第一例由体外受精和胚胎移植的人类技术孕育而生的幸运儿——“试管婴儿”。

美国科学院院士、夏威夷大学生物发育研究中心主任、克隆技术创始人之一的柳町隆造 (Ryuzo Yanagimachi)教授是这样评价张民觉的这项基础研究的:

1952年,张博士的研究发现哺乳动物的体外受精是可能的。正是这一发现,才使人类试管婴儿的出生成为可能。所以,他的研究是生殖生物学中的重大成就。正因为如此,他被称之为“试管婴儿之父”。

试管婴儿的诞生,是人类生殖生理学和生殖医学领域中的一个最伟大的里程碑,从此揭开了辅助生殖技术广泛应用的序幕,成为生命科学领域中发展最为迅速和影响最为深远的一门新学科。在此基础上发展起来的胚胎移植技术,为生物物种的保护、保存和延续提供了有效的“存储”和“拷贝”手段。人类终于打破了自然的桎梏,不仅为妇女不孕症患者带来福音,还具有优生学上的伟大意义。国际胚胎学会因此专门授予张民觉“开拓奖”。

(二)“口服避孕药之父”

辅助生育技术的广泛应用,促进了影响精子和卵子的药物研制。张民觉认识到,既然精子要“获能”才能与卵子结合,那么,阻断“获能”或抑制排卵,也就成为口服避孕药研制的关键所在。

1953年,张民觉经过动物实验证明孕激素能够抑制兔子的排卵,于是决定将异炔诺酮和炔诺酮开发成单纯孕激素避孕药。但在生产过程中,由于混入了炔雌醇甲醚,进而发现加入雌激素可以更好地控制排卵周期。这样,复方避孕药成为至今仍在最广泛使用的口服药物;[24]1-21957年,张民觉和品克斯等人根据当时的研究成果,开始就 300余种类固醇激素对垂体的有效作用而阻止排卵作用进行筛选,先后用几种不同的进药方式和剂量对兔子进行药物抑制排卵的观察。结果发现,经口服一定剂量的孕酮或相关化合物后,兔子排卵受到明显的抑制。他认为,这是由于孕酮影响了精子获能所致,而最主要的原因是孕激素类的化合物干扰了雌性生殖道的环境,影响了着床过程和胚胎发育。

此后,张民觉和他的学生经过几年的大规模动物试验,从 300余种合成的类固醇中筛选出最有效的二种甾类化合物:异炔诺酮和炔诺酮。在此基础上,又在一些医学院的协助下,将实验扩大到人体药物应用,之后又在波多黎各和海地等地进行大规模的人体试验。他们有足够的证据证明,筛选出的甾类化合物对妇女排卵能进行有效的抑制。1961年, FDA(美国食品和药物管理局)正式批准厂商生产上市首批口服避孕药。此研究成果是 20世纪 60年代一项了不起的成就,标志着用生理学原理直接应用于控制人口增长的一场革命。[25]口服避孕药的发现,被认为是 20世纪最重要的科学创见之一,极大地改变了人类的生活方式,提高了生活质量。因此, 1982年 4月26日的《世界经济导报》发表了《“节育药之父”——张民觉教授》的文章,张民觉又一次被世人誉为“口服避孕药之父”。

四 结束语

张民觉凭借他的研究成果及在学术上的重大贡献,获得了许多国家和国际学术组织授予的各项荣誉、奖章。1954年,获被誉为诺贝尔奖敲门奖的美国计划生育研究会授予的拉斯克尔奖 (AlbertLasker Award);1961年,获美国不育研究学会授予的奥尔索奖章(Ortho Award);1970年,获美国生殖研究会授予的哈特曼奖 (Hartman Award);1975年,获美国艺术与科学研究院授予的福兰斯奖 (Frances Amory Prize);1983年,获国际胚胎移植学会授予的先驱者奖章(PioneerAward);1987年,获第五届世界体外授精及胚胎移植大会授予的奥尔索奖章 (Ortho A-ward)。[4]3-131989年和 1990年,张民觉先后当选为第三世界和美国科学院院士,曾三次被提名为诺贝尔奖候选人,还荣获美、日、中、意、英等国大学、研究所及学术团体的名誉教授、博士、研究员和顾问等称号。

1991年 6月 5日,张民觉在美国麻省的伍斯特小镇与世长辞,享年 83岁。“试管婴儿之父”走了,试管婴儿的家族却越来越兴旺。我国首例试管婴儿也于 1988年 3月 10日诞生。如今,全世界试管婴儿已经出生 300多万例。“口服避孕药之父”虽然走了,但口服避孕药的广泛应用却使性爱与生育分离易为人们控制,实现了“减轻人口增长的压力”的总宗旨。

张民觉实现了他一生孜孜以求的最大愿望:用自己的科研成果造福全人类。

[1]林卫国.杰出的贡献,光辉的一生——记美籍生殖生理学家张民觉博士[J].沧桑,1994(3):32-34.

[2]郑 重.科学是人类的共同财富——访美籍生殖生理学家张民觉教授[N].文汇报,1978-11-05.

[3]林宝发.张民觉、杨祥发同被选为美国国家科学院院士[N].参考消息,1990-05-05.

[4]赵志忠.试管婴儿之父张民觉[M].呼和浩特:远方出版社,2004.

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[6]张燕林.略述张民觉先生在生殖生理学上的卓越贡献[N].岚县文史资料,1987(2):2-29.

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[24]朱长虹.生殖药理学[M].北京:人民卫生出版社,2007.

[25]王 进.试管婴儿之父——张民觉[N].科学时报,2004 -10-19.

ChangM in-chueh:the Father of Tube-baby and Oral Contraceptives

N IU Fang1,2
(1.Research Center for Philosophy of Science and Technology,Shanxi University,Taiyuan030006,China; 2.Departm ent of M odern Science and Technology,Shanxi Provincial Party School,Taiyuan030006,China)

ChangMin-chueh,a physiological scientist from Shanxi province,China,has devoted all his life to the reproductive physiology research and created so manymiracles in the history of science and technology.The breakthroughsmade by him and his teamwork in such basic research of reproductive physiology as sperms,ova,fertilization and ovum transplantation,mean some tough theoretical and technological problems of man’s control over his existence and development have been solved.Therefore,ChangMin-chueh,the outstanding contributor to the development of reproductive medicine is highly praised as the Father of Tube-baby and Oral Contraceptives in the world of science.

tube-baby;oral contraceptives;reproductive physiology

book=14,ebook=181

N09

A

1000-5935(2010)02-0014-06

(责任编辑 李雪枫)

2009-09-15

牛 芳 (1962-),女,山西晋城人,山西大学科学技术哲学研究中心博士研究生,山西省委党校教授,主要从事科学思想史研究。