2010亚太肝病学会酒精性肝病纪要

段晓燕 范建高

第20届亚太肝病学会年会于2010年3月25～28日在我国北京召开，以下就酒精性肝病（ALD）方面的报道作一简要概述。

一、临床研究

ALD是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。ALD分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎（AH）和酒精性肝硬化。长期以来，AH一直被认为是酒精滥用引起的一种威胁生命的合并症，但是AH的自然史至今尚不明确。浙江大学附属第一医院徐承富等通过检索PubMed，EMBASE数据库和Cochrane循证医学资料库。对19个试验中共661例患者观察随访160天（21～720天），病死率为34.19%。肝衰竭、胃肠道出血和感染是前三位的死亡原因，分别占总死亡数的55.47%、21.17%和7.30%；在另10个试验324例患者中，一个月内病死率为20.37%。中、重度患者一个月病死率比普通患者高（22.69%对10.93%，P＜0.05）。然而，来自北美或欧洲的两类患者在一个月内的病死率却无差别（22.43%对18.45%）。这些结果提示AH是一种严重的具有较高早期病死率的肝病，必须采取有效的药物治疗措施来预防肝衰竭、胃肠道出血和感染的发生，以减少因AH而死亡。

环境因素和个体遗传基因相互作用在ALD发病中起重要作用。印度学者Roy等在一种族人群中进行了一项病例对照研究，纳入来自印度孟加拉省201例临床诊断为ALD的患者和108例有酒精滥用但临床上无肝病的对照人群。通过限制性片段长度多态性（RFLP）和DNA测序技术对几个候选基因（酒精代谢基因：ADH1C、ADH1B，解毒基因：MnSOD、GSTM1、GSTT1，免疫应答基因：CD14、CTLA-4、IL-1β 和纤维化基因：TGFβ-1）标记位点进行基因分型。结果发现6个相关基因（ADH1C、ADH1B、MnSOD、CD14、IL-1β和TGFβ-1）的单核苷酸多态性（SNP）可能增加ALD易感性。位于4号染色体上的ADH，即使是单体型，其多态性标记与ALD也密切相关。由于基因间的相互作用效应，当多态性标记超过一个时，ALD发生的易感性就会增加。

在肝纤维化和肝硬化形成中，转化生长因子β（TGF-β）被认为是一种致纤维化因子。目前已鉴定出TGF-β的几个功能性SNP位点。然而，在已发表的研究中，它们与ALD相关性的报道不相一致。华中科技大学Bao等进行了一项荟萃分析，概括了TGF-β SNPs与ALD易感性的相关性。结果提示，TGF-β的-509C＞T位点携带T等位基因可能会增加ALD的发生风险，而Arg25Pro（G＞C）多态性很可能与ALD的易感性无关。

酒精影响躯体多个系统器官，尤其是神经系统、肝脏和血液系统。酗酒可致ALD和贫血。重度AH患者常有异常肝酶和平均血细胞容积（MCV）的改变。越南学者Thang等报道了饮酒持续时间、饮酒量与肝酶、MCV之间的关系。结果显示，饮酒量与GGT水平、MCV 正相关（r分别=0.38，0.42），与凝血酶原时间（PT）负相关（r=-0.39）；饮酒持续时间与PT负相关（r=-0.35）；GGT 与 AST、MCV 正相关（r分别=0.36，0.34）。可见，AH和贫血在酗酒者中常见，酗酒者入院时应注意血液学和肝功能检查。肝酶（GGT、ALT、AST、PT 等）及MCV增加都是AH严重度的良好预测指标。

肝脂肪变性可促进纤维化的进展，尤其见于ALD和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。但是，通过非侵入性方法诊断肝脂肪变性和评估肝纤维化一直具有挑战性。由于脂肪可影响超声的传播，据此已研发出一种新的可控衰减参数（Controlled attenuation parameter，CAP）能对肝脏瞬时弹性成像（Fibroscan）所获得的信号进行评估。法国学者Beaugrand等研究验证了CAP在检测和量化ALD和NAFLD患者肝脂变中的能力。将接受肝活检的64例ALD和32例NAFLD患者纳入研究。肝脂变程度评分为:S0:肝细胞脂变≤10%；S1:11%～33%；S2:34%～66%；S3:≥67%。四个等级患者分别占25%、22%、40%和13%。结果显示，CAP与肝脂变明显相关（Spearman=0.67，P＜10-12），采用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）对其诊断效能进行评价发现，CAP能有效地区分S0和S1S2S3，S0S1和S2S3，S0和S2 S3以及S1和S3。进而指出，CAP可用来对ALD和NAFLD患者的肝脂变进行检测和量化。尤其对中度脂变（≥11%）的检出以及轻（≤10%）和重度（≥34%）脂变的区分上具有良好的诊断效能。

二、基础研究

本次会议也展示了ALD基础研究领域中的一些新成果，涉及ALD发病机制、一些已开发的具有潜在临床应用前景的天然物质及其活性成分对ALD治疗的效果分析及其可能的药理学作用机制的研究。

乙醇是世界上常见的滥用物质。乙醇（初次打击）可使肠道内细菌过度生长，释放大量脂多糖（LPS，二次打击），从而导致ALD的发生。乙醇诱导的肝损伤的系列病理生理事件尚不清楚。然而，酗酒与肝损伤相关，部分是由于氧化应激、蛋白错误折叠和细胞碎屑积聚等。自噬是一种细胞内的蛋白降解途径，有利于维持机体内环境的稳定。调控自噬发生的信号转导途径有：依赖哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径和非依赖mTOR途径（如Bcl-2/beclin-1途径），分别是自噬的负性和正性调控通路。美国学者Jaloudi等通过一次性喂服小鼠大量乙醇（5g/kg体重），于24小时后腹腔注射LPS诱导肝损伤。结果证明乙醇可通过抑制Bcl-2/beclin-1，而不是mTOR途径而致肝脏自噬功能受损，从而推测自噬受抑是乙醇所致肝损伤的部分病理机制。

白细胞介素-8（IL-8）通过吸引中性粒细胞到肝脏在AH的发生中起重要作用。已经证明AH存在锌缺乏。但是还不清楚边缘性锌缺乏是否对乙醇诱导的肝炎具有协同作用，也不清楚锌缺乏影响肝趋化因子产生的可能分子机制。美国学者Zhong等报道了乙醇诱导的IL-8产生和肝炎中锌对组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）和核因子κB（NF-κB）的影响。研究者用乙醇和锌缺乏/不缺乏饮食喂养成年小鼠8周，同时用乙醇或锌剥夺处理表达乙醇代谢酶的重组体HepG2（人肝癌细胞）和大鼠肝细胞瘤细胞。结果发现，小鼠长期乙醇暴露可致脂肪性肝炎的发生，表现为血浆ALT活性升高，肝脏脂质积聚和中性粒细胞浸润。单纯饮食锌缺乏可增加肝脂质，但不会导致肝炎的发生。饮食锌缺乏可增加乙醇诱导的趋化因子产生、炎症和肝损伤。细胞培养结果显示，乙醇暴露能引起与氧化应激和锌动员有关的IL-8的产生，N-乙酰半胱氨酸（是细胞内还原性谷胱甘肽的前体）或锌能减弱这种效应。单独锌剥夺可增加IL-8的产生，也可协同内毒素或TNF诱导IL-8产生。锌剥夺可诱导NF-κB和HDAC的核易位。锌剥夺不影响蛋白水平，但抑制HDAC的活性，后者负性调节NF-κB介导的转录。染色质免疫沉淀分析证明了锌剥夺使结合到IL-8启动子上的NF-κB增多。这些结果提示，锌缺乏可通过上调肝脏IL-8的表达而促进AH的发生，而锌缺乏对IL-8表达的影响可能是因为HDAC活性受抑以及NF-κB的激活。

印度学者Vairappan等报道了外源性瘦素可通过降低乙醇诱导的小鼠肝癌细胞株的纤维形成和凋亡而发挥潜在的细胞保护作用。Saravanan等报道了印度菝葜（Hemidesmus indicus，HI）及其有效成分 2-羟基-4-甲氧基苯甲酸（HMBA）可通过降低酒精肝大鼠ALT、过氧化氢（LOOH）水平以及脂质谱如胆固醇（TC）、游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯（TG）含量，同时有效改善脂肪酸成分，即降低饱和脂肪酸如棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸，提升多不饱和脂肪酸如花生四烯酸含量而减轻酒精诱导的大鼠肝脂肪变性。武汉Deng等报道了槲皮素可诱导血红素加氧酶-1（HO-1）表达，并且主要通过选择性细胞外信号调节激酶/有丝分裂原活化蛋白激酶（ERK MAPK）途径而增强人肝细胞对抗乙醇所致的细胞毒性的适应性保护作用。上海中医药肝病研究所Peng和Cui分别报道了葛根素和葛根黄酮对大鼠慢性酒精性肝损伤的作用。葛根素可通过降低大鼠血清ALT、AST、血浆内毒素以及肝组织γ-谷氨酰转移酶（GGT）、TG、TNF-α含量，同时改善肠粘膜结构的完整性而减轻Lieber-Decarli酒精饮食诱导的大鼠慢性肝和肠损伤，其治疗作用机制可能与抑制肠漏有关。葛根黄酮可通过降低大鼠血清 ALT、AST、肝组织碱性磷酸酶（AKP）、GGT 活性和TG含量而抑制Lieber-Decarli酒精饮食诱导的大鼠慢性肝损伤。印度学者Bhadauria等报道了白藜芦醇可通过降低血脂、肝脂，改善肝功能，降低肝细胞DNA损伤，降低肝组织TNF-α、IL-6、细胞凋亡蛋白酶-3（caspase-3）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平和CYP2E1活性而减轻乙醇和高脂饮食复合诱导的肝损伤，为临床应用该药提供了一定的理论基础。印度学者Shakya等评价了 Majoon-e-dabeed-ul-ward（MD）对酒精诱导的小鼠肝损伤的保护作用。MD是一种含有21种药用植物的印度中草药，被广泛用于对抗肝脏疾病。MD可通过增加肝脏抗氧化酶如还原性谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、GPx还原酶（GR）和乙醇脱氢酶（ADH）的活性，抑制脂质过氧化产物（LPO）的产生而发挥强大的抗氧化作用，从而有效地对抗酒精诱导的肝损伤的发生。