消化道恶性黑色素瘤研究进展

樊建平 刘素丽 杜美林

恶性黑色素瘤，是一类起源于神经脊黑色素细胞的高度恶性肿瘤，本病90%原发于皮肤，少数发生于皮肤以外的部位如直肠、肛门、食管等［1］。消化道恶性黑色素瘤来源于局部黑色素细胞的恶性变，易发生淋巴管和血行转移，恶性程度及死亡率高，预后差。

1 病因

恶性黑色素瘤病因不清，与种族、紫外线照射、遗传、创伤、刺激、病毒、内分泌、化学致癌物质、免疫缺陷等因素有关。多数学者认为，消化道恶性黑色素瘤是由于日光作用暴露区皮肤释放一种物质进入血液循环中，再作用于人体非暴露区皮肤或黏膜的黑色素母细胞所致。也有学者认为，在损伤因素如放射线和局部细胞所产生的生长因子作用下，其黑色素细胞增生，进而发展为恶性黑色素瘤［2］。

2 病理

消化道恶性黑色素瘤的组织结构呈腺泡状排列，镜下瘤细胞有类圆形、多边形和短梭形，呈巢状、索状或腺样排列，向黏膜肌内浸润性生长。胞浆丰富，内含细小黑色素颗粒。细胞核呈椭圆形或梭形，染色深，核分裂相多见。免疫组化显示:HBM45(+)、S-100 蛋白(+)、vimentin(+)、actin(－)、CD34(－)。HMB45对恶性黑色素瘤特异性为100%，敏感性为93%。S-100蛋白对少色素或无色素恶性黑色素瘤反应强，对确诊无色素性恶性黑色素瘤有一定价值。恶性黑色素瘤病理分3型［3］:(1)浅表扩展型:为稍隆起的蓝色斑块，镜下黑色素细胞呈巢状、派杰样水平浸润，常超过3个表皮钉突;(2)结节型:呈隆起结节或息肉样突出，易形成溃疡，镜下以上皮样瘤细胞为主向深部垂直浸润，侵向皮下组织，易于发生淋巴血道转移;(3)雀斑痣型:常为老人面部扁平黑色斑，镜下基底层不典型小梭形黑色素细胞增生，向两侧表皮内水平缓慢扩展。恶性黑色素瘤有两种生长方式:(1)辐射状斑块生长:派杰样瘤细胞沿表皮基底层和真皮乳头层之间离心性地向四周或附属器蔓延，形成不对称的、界限不清的病变，真皮常有炎性浸润和纤维化退变。常见于雀斑型、表浅蔓延型及恶性黑色素瘤的早期阶段，可持续数年;(2)垂直性结节生长:肿瘤向真皮层、皮下组织深部形成孤立膨胀性结节，或向液面形成外生性息肉，瘤细胞异形性明显，真皮内常见核分裂。见于结节型黑色素瘤，可经辐射生长转变而来，也可直接进入垂直生长期，此期易发生淋巴血道转移。恶性黑色素瘤浸润深度按Clark分级方法将其分为5级［4］:肿瘤厚度≤1mm，浸润深度位于表皮/原位、真皮乳头/黏膜固有层(ClarkⅠ、Ⅱ级);厚度介于1～2mm时，浸润深度位于真皮网状层/黏膜固有层浅层(ClarkⅢ、Ⅳ级);厚度＞2mm，浸润深度达真皮网状层/黏膜固有层深层、皮下脂肪及肌组织(clarkⅣ、V 级)。

3 临床常见的消化道恶性黑色素瘤

3.1 食管恶性黑色素瘤 原发性食管恶性黑色素瘤起源于食管上皮基底层黑色素细胞，占食管恶性肿瘤的0.1%［5］，占全部消化道黑色素瘤的2%，多见于60岁左右的中老年人，男性发病高于女性。最近Takshi等［6］报道了第一例食管良性黑色素病变发展为恶性黑色素瘤，并通过内镜观察黑色素细胞的变化，进一步证实了原发性食管恶性黑色素的发病原理。食管原发性恶性黑色素瘤，好发部位以食管中下段、下段多见。临床表现尚无特异性，主要表现为吞咽梗噎感或吞咽困难，少数伴有呃逆、胸骨后或胸背部疼痛。

3.2 食管胃交界恶性黑色素瘤 原发性食管胃交界性恶性黑色素瘤罕见，德国Siewert和Stein于1998年在综合国际食管疾病学会与国际胃癌协会上提出:病变中心位于食管胃鳞状上皮和柱状上皮交界的上下各5cm范围内的肿瘤，称为交界区肿瘤。交界MM分布不均，为多种组织结构，呈溃疡性结节状或表浅扩散型，也可呈放射状生长，向深层浸润。食管胃交界恶性黑色素瘤应具备以下条件:(1)具有黑色素瘤的特征性结构;(2)邻近上皮组织内可见交界活性的黑色素细胞;(3)肿瘤呈息肉状;(4)起源于鳞状上皮内具有交界性活动区域。

3.3 胃恶性黑色素瘤 胃恶性黑色素瘤极为罕见，呈浸润性生长，范围广泛，生长迅速。胃转移性恶性黑色素瘤一般为多发结节状，瘤栓经血流最先至胃黏膜下层，形成黏膜下小结节，X线检查很难发现。继而病灶侵及黏膜及基层，发展成壁内肿块，最后呈息肉样突出腔内，血供不足时可形成中心溃疡。胃的恶性黑色素瘤多发生于胃体中上部，有报道胃的转移癌中恶性黑色素瘤占29.6%［7］，但国内仅见个案报道。内镜下恶性黑色素瘤表现有3种类型:(1)单个隆起型:隆起局部表面光滑，有桥形皱襞，类似黏膜下肿瘤，隆起顶部可有凹陷或溃疡;(2)多发隆起型:呈多个单隆起型表现;(3)弥漫型:类似BorrmannⅣ型胃癌。

3.4 肝脏恶性黑色素瘤 原发于肝脏的恶性黑色素瘤更罕见，肝脏恶黑与皮肤或其他黏膜恶黑的病理学特点基本类似，具有多样的细胞形态及组织学类型。患者可无任何临床表现，仅在体检时发现。

3.5 胆囊恶性黑色素瘤 胆囊原发性恶性黑色素瘤十分罕见，国内外学者对其组织来源有以下几种观点:(1)胚胎发育期间源自神经嵴的黑色素细胞迁移到胆囊，在炎症、结石等多种因素刺激下逐渐恶变发展成恶性黑色素瘤;(2)源自胆囊黏膜内具有多向分化潜能的干细胞;(3)来自身体其他部位的恶性黑色素瘤转移，而原发灶未找到或自发性消退。目前，第一种观点被大多数学者认可。胆囊MM多呈孤立性息肉状，部分病例为乳头状或实体状，黑色或褐色。胆囊壁增厚，伴胆结石者少见。胆囊是恶性黑色素瘤转移的靶器官之一，在胆囊转移性肿瘤中，恶性黑色素瘤占50% ～66%，在对恶性黑色素瘤死亡患者的尸解中发现，有15% ～20%存在胆囊转移［8］。胆囊MM轻者无明显症状，多数表现为急、慢性胆囊炎的症状，如右上腹痛、向右肩背放射痛等。查体:右上腹压痛，部分患者伴有黄疸、体重减轻。B型超声(B超)和CT大多显示为胆囊息肉或胆囊炎伴胆结石。病程最短1周，最长可达二十余年。1988年Health等提出了胆囊原发性恶性黑色素瘤的诊断标准:(1)肿瘤呈孤立性，发生于胆囊黏膜浅层;(2)肿瘤呈息肉状或乳头状;(3)病灶或邻近上皮内出现交界变化，排除其他部位的原发灶。多数作者支持Health诊断标准，认为第3条是诊断胆囊原发性恶性黑色素瘤的必备条件，但实际上由于肿瘤迅速生长、破坏，或炎性刺激并发出血，找到这种改变有时也很困难，因此，缺少交界变化也不能排除原发病变的可能性。

3.6 胰腺恶性黑色素瘤 原发于胰腺的恶性黑色素瘤鲜有文献报道。胰腺转移性恶性黑色素瘤曾经有过1例报道［9］，本病例有如下特点:(1)临床表现为反复的腰背部疼痛;(2)胰体尾孤立性肿块;(3)病灶由囊性发展成囊实混合性;(4)无皮肤、黏膜等其他部位黑色素瘤病史;(5)诊断时无其他任何部位的肿瘤;(6)病理及免疫组化证实为恶性黑色素瘤。

3.7 小肠恶性黑色素瘤 小肠原发性恶性黑色素瘤占胃肠道恶性肿瘤的1% ～3%［10］，肿瘤部位越高，预后越差。病理形式有两种:(1)结节浸润型，最常见，其在肠腔内侵润、种植，易引起肠梗阻、溃疡出血。(2)息肉型，肠黏膜内有多发性息肉，易导致肠套叠。此类疾病多为单发病灶，无其他部位原发病灶，无引流区域以外淋巴结肿大。

3.8 结肠恶性黑色素瘤 结肠原发性恶性黑色素瘤多发生在着色皮损上，其边缘不规则，杂色或暗黑色，范围大小不等。临床可表现为腹痛、便血、贫血或无任何症状。恶性黑色素瘤主要通过淋巴道播散。原发灶周围的“卫星结节”由皮下淋巴管播散而来，有时在原发灶至区域淋巴结的淋巴引流径途中出现无数个转移结节，转移至腹股沟淋巴结后通过股管淋巴结侵犯髂血管旁、闭孔及腹主动脉旁淋巴结，继而侵犯腹腔器官。

3.9 肛管直肠恶性黑色素瘤 肛管直肠恶性黑色素瘤，于1857年由Moore首先报道，占全身恶性黑色素瘤发病率的3%以下，占全部肛管直肠恶性肿瘤的1%以下［11］，主要发生在齿状线附近。此病发病有显著的性别差异，其中女性占54% ～76%，发病年龄常见于60岁左右［12］，预后极差。肛管直肠恶性黑色素瘤发病原因尚不清楚，可能与以下因素有关:(1)良性黑痣史;(2)太阳照射;(3)HIV感染:在同性恋、双性恋男性人群及其他感染HIV的人群中，恶性肿瘤患病率明显增加，提示包括本病在内的多种恶性肿瘤均与HIV感染有相关性。肛管直肠恶性黑色素瘤恶性程度较高，在疾病早期便可发生多部位的转移，其转移方式可有:(1)血行转移:为常见的转移方式，主要转移至肝、肺、脑、骨等处。(2)淋巴转移:其转移途径与结肠恶性黑色素瘤相同。(3)直接浸润:侵及周围盆腔组织，一般不侵及子宫、膀胱等邻近器官。Slingluff等［13］于1990年提出肛管直肠恶性黑色素瘤一般分为3期:Ⅰ期:肿瘤位于原位无转移;Ⅱ期:肿瘤周围淋巴结有转移;Ⅲ期:伴远处转移。恶性黑色素瘤临床分为6期:原位恶性黑色素瘤为0期;侵袭性恶性黑色素瘤分5期:①I期(低危):厚度≤1.0mm，无溃疡，Clark分期Ⅱ或Ⅲ;②Ⅱ期(中高危):厚度≤1.0mm，有溃疡或Clark分期Ⅳ或V;或者厚度＞1.0mm，无论有无溃疡但临床上淋巴结阴性;③Ⅲ期:前哨淋巴结活检阳性，或临床检查淋巴结阳性;④Ⅳ期:中途转移;⑤Ⅴ期:远处转移。

4 影像学检查

4.1 内镜检查 内镜下肿瘤多呈息肉状，偏心性生长。可有或无色素，亦可呈串珠状、多发小结节、菜花状等，多伴表面溃疡或卫星灶，质脆，易出血，85%病例可见色素沉着。经内镜检查多数能够发现病灶，活检病理检查和诊断是其重要的环节。

4.2 X线钡餐:呈息肉状充盈缺损，类似消化道肿块型癌。

4.3 胸腹部B超和CT:可了解病变范围、周围及转移情况，对临床分期和决定治疗方案有一定的作用。

4.4 MRI 对黑色素极敏感，以出血顺磁性物质的多少及黑色素的含量和分布决定其信号的变化。由于黑色素瘤内稳定自由基的不成对电子与自由水的相互作用能够缩短Tl及相对缩短T2，黑色素瘤MRI特征性改变呈T1WI高信号、T2WI低信号。Lsiklar等［14］根据MRI特点将黑色素瘤分为4型:(1)黑色素型:T1WI高信号、T2WI低信号，质子像呈等或高信号;(2)非黑色素型:T1WI呈低或等信号、T2WI呈高或等信号。(3)混合型;(4)血肿型:呈血肿的MRI表现，MRI增强表现为环状或不均匀强化，但少有结节状强化。

4.5 PET扫描用于监测黑色素瘤的放射性示踪剂的摄取并观察肿瘤转移［15］。

5 诊断及鉴别诊断

5.1 诊断 根据下述几点即可诊断恶性黑色素瘤:(1)临床表现及影像学检查;(2)病理检查有典型的黑色素瘤组织学图像，显微镜下瘤细胞内有黑色素颗粒，经特殊染色证实为黑色素，肿瘤来自消化道粘膜上皮，免疫组化HBM45(+)、S-100蛋白(+);(3)除外其他部位转移恶性黑色素瘤。

5.2 鉴别诊断

5.2.1 与普通痣鉴别:利用美国国立癌症研究所提出“ABCD”［16］4种征象的不同点来鉴别普通痣和恶性黑色素瘤:①不对称性(asymmetry):普通痣常呈圆形或卵圆形，将其一分为二时，两半对称，而恶性黑色素瘤常为不规则形，两半不对称;②边缘(border):普通痣边缘规则、光滑、完整，与周围皮肤分界清楚，而恶性黑色素瘤的边缘常参差不齐，呈锯齿样改变;③颜色(color):普通痣常为棕黄色、棕色或黑色，恶性黑色素瘤常在棕黄色或棕褐色的基础上掺杂粉红色、白色、蓝黑色等多种色彩;④直径(diameter):普通痣一般都＜5mm，恶性黑色素瘤常超过5mm。

5.2.2 与消化道其他恶性肿瘤的鉴别:依据影像学表现，尤其组织活检病理检查即可确诊。

6 治疗

目前缺乏理想的治疗方法，外科治疗常为姑息性治疗，在手术治疗基础上进行化学疗法、免疫疗法以及放射疗法等综合治疗，以延缓其进程，提高生活质量。

6.1 手术治疗 恶性黑色素瘤早期治疗以手术为主。根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况等危险因素，术后患者被分为4类:(1)Ⅰ期(低危)，厚度≤2mm;(2)ⅡA期(中危):(3)ⅡB～IIIA期(高危);(4)ⅢB～Ⅳ期(极高危)。低危患者有可能长期存活，5年生存率95%左右。中危患者术后5年生存率80%左右，高危和极高危患者危的5年生存率10%～50%。

6.2 放化疗治疗 恶性黑色素瘤对放化疗不敏感，无肯定疗效。

6.3 细胞因子治疗 临床已有关于白介素(IL)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素(IFN)等细胞因子治疗恶性黑色素瘤实验研究。IL-2及其诱导细胞治疗恶性黑色素瘤的应用，经过大量的临床实验及研究表明其有效率稳定在45%～60%，是该病目前有效率最高的治疗手段［17］。

7 预后

恶性黑色素瘤预后根据1970年Breslow提出目镜测微器测量肿瘤厚度估计，将肿瘤厚度分为≤0.75mm、0.75～1.5mm和＞1.5mm三档;以毫米测量恶性黑色素瘤的厚度较为准确，并成为不同病理学家之间对比的标准，成为估量淋巴结转移危险度、判断预后的准绳。消化道恶性黑色素瘤位于身体不同部位有不同的临床经过，位于中轴腔黏膜者预后最差［18］。仅有局部病变的恶性黑色素瘤，主要预后因素包括Breslow厚度、溃疡状况和Clark分期，其中病变厚度尤为重要。性别对预后影响说法不一，尚待进一步观察研究。

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