苏拉明在眼科应用的研究进展

张小建 王林洪

(华北煤炭医学院附属医院眼科 河北 唐山 063000)

苏拉明(分子式C51H34N6O23S6Na6，分子量1429.21)是一种多磺酸萘醌盐类，合成聚阴离子化合物，用于治疗非洲锥虫病和盘丝尾虫病。1986年初，试用于治疗艾滋病，1987年后，人们开始研究这种化合物治疗恶性肿瘤的可能性，发现其具有强大的药理作用，其机制阻断生长因子和相应受体结合，并对蛋白酶类有一定的抑制作用。近年来对苏拉明抑制体外培养的视网膜色素上皮细胞及增加抗青光眼术后疗效的研究已有报道，本文对苏拉明在眼科的应用进展做一综述。

1 苏拉明在眼科应用的基础

苏拉明药物为白色粉末，易溶于水，其水溶液相对稳定。但药物口服吸收差，皮下或肌肉注射可引起严重的局部反应，一般静脉给药，在体内与血浆蛋白结合率高达99%以上，很少发生自身代谢，以完整的分子形式排出体外。苏拉明的药代动力学特征以其为大分子物质的整体结构而发挥作用，其血浆半衰期45～55d[1]，在血循环中可存留6个月，它不被组织吸收，不能透过血－脑屏障，也不能穿透血－房水屏障[2]。有实验结果表明苏拉明在玻璃体内的半衰期长达113.88h[3]。现苏拉明为研究的较为深入的抗血管形成的化合物之一，它是一种生长因子抑制剂的原型，能抑制体内数种生长因子的有丝分裂活性[4]。一般研究认为，苏拉明抗肿瘤作用与药物浓度及作用时间呈依赖关系，其过程是缓慢的，且在停药后细胞可以获得继续增殖，从而表明苏拉明是一种细胞增殖抑制药物而非细胞毒性物。

2 苏拉明对于青光眼术后瘢痕形成的抑制作用

青光眼滤过手术的成功依赖于手术切口部位各种眼组织处于不同的愈合状态，即结膜组织完全愈合，结膜下、巩膜及巩膜表层组织不全愈合与虹膜周切口不愈合。成纤维细胞是巩膜瓣周围增生组织主要类型，使用苏拉明能抑制复杂青光眼病例小梁切除术后的纤维化，与丝裂霉素相比，苏拉明能降低严重低眼压、脉络膜脱离和视力严重损失的发病率，而抑制纤维化的成功率几乎是一样的。手术区域局部出现大量生长因子和炎症性细胞因子，这些因子促进炎症细胞的局部趋化，刺激成纤维细胞移行、增殖，刺激新生血管形成及细胞外基质的合成与收缩[5]。通过观察苏拉明对体外培养的Tenon囊成纤维细胞增殖的影响，证实苏拉明抑制青光眼患者Tenon囊成纤维细胞增殖，而且具有时间－剂量－效应关系。对于细胞周期的分析表明，苏拉明能将Tenon囊成纤维细胞阻抑于G0/M期[6]，为苏拉明治疗青光眼术后瘢痕形成提供了有力的依据。还有苏拉明用于兔青光眼滤过术中及术后，证实有抗增殖作用[7]。但苏拉明抑制成纤维细胞的最低浓度及剂量－效应关系有待于进一步研究。术中与巩膜瓣下放置浸有苏拉明200～300mg/mL的棉片5min，与抗青光眼滤过道粘连常用药物丝裂霉素Co2 mg/mL 5min有同样的作用效果，而且苏拉明未见明显并发症，未发现对眼部有任何毒副作用，有望成为新的抗青光眼手术滤过道瘢痕的药物[8]。

3 苏拉明预防白内障术后后囊膜混浊的作用

后囊膜混浊(posterior capsule opacification，PCO)是白内障囊外摘出术后发病率很高并影响患者术后视力恢复。现在越来越多的研究发现，一些生长因子可明显促进体外培养的晶状体上皮细胞(1ens epithelial cells，LECs)的增殖，此外LECs可终身表达于某些生长因子受体[9]，也说明了生长因子在LECs增殖和PCO的发生、发展中起着重要作用。苏拉明作为一种生长因子拮抗剂，能够抑制多种生长因子与其受体的结合，抑制生长因子受体的表达，抑制多种酶的活性，防治白内障术后后囊膜混浊。将苏拉明作用于体外培养的牛晶状体上皮细胞(bovin lens epithelial cells，BLECs)，发现随着苏拉明作用时间的延长和剂量的增加，其抑制BLECs增殖的作用逐渐增强。苏拉明与BLECs作用4 d起，30mg/mL苏拉明就能显著抑制 BLECs增殖，而300mg/mL苏拉明作用4h即能明显抑制BLECs增殖，从抑制曲线可以看出300mg/mL和500mg/mL苏拉明与BLECs作用4d和6d时其抑制率基本相同，说明300mg/mL苏拉明即可对BLECs达到最大抑制。对苏拉明作用于BLECs的细胞周期分析表明，苏拉明能将BLECs阻抑于G0/M期。Ricck等[10]通过观察证实苏拉明有明显的剂量依赖性抑制晶状体上皮细胞增殖和移行的作用，在培养1～2h即可出现，而反应细胞毒效应的细胞溶解现象没有出现，甚至高浓度时也没有出现。结合其不参与体内代谢、不被组织吸收、半衰期长及不易透过血脑屏障等代谢特点，有望成为防治PC0的一种良药。

4 苏拉明在增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreo rentinopathy，PVR)中的应用

Leschey.KH等[11]研究表明苏拉明可以抑制不同生长因子诱导的视网膜色素上皮细胞增殖。苏拉明使其在抗PVR药物中具有明显的时效优势。De Souza[12]对家兔眼增殖性玻璃体视网膜病变抑制的实验研究时，将实验组兔静脉注射苏拉明100mg/kg，1次/d，共15d，开始给药的第3d，玻璃体腔内注射成纤维细胞，对照组按同样方法给盐水溶液并注射成纤维细胞，结果实验组较对照组PVR程度显著减轻，而且所用苏拉明剂量(100mg/kg)未见视网膜毒性反应和其他副作用。尽管家兔眼模型不能完全等同于人PVR，但细胞的反应与人相似，预示着苏拉明可能成为治疗人PVR的有效药物。

5 苏拉明对角膜新血管的抑制作用

刘祖同等[13]认为角膜新生血管(CNV)的形成是损伤后新生血管形成因子与新生血管抑制因子(VEGF)平衡失调的结果。VEGF是目前确定的一种最直接的眼球内新生血管形成因子。苏拉明抑制VEGF表达，主要是抑制其与血管内皮生长因子受体KDR结合，机制可能是苏拉明封闭了KDR胞外类免疫球蛋自插入区，抑制了VEGF诱发的KDR酪氨酸激酶磷酸化，从而阻抑了通过KDR的信号传导途径[14]。马艳梅等[15]研究苏拉明对碱烧伤角膜新生管(CNV)及血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因－I(IGF－I)的影响的实验中表明论VEGF、IGFI参与CNV形成，苏拉明通过降低角膜上皮中二者的表达，抑制角膜碱烧伤新生血管形成。通过实验建立兔角膜碱烧伤后的新生血管模型，加以苏拉明干预，证实了苏拉明具有抑制VEGF与IGF－I的作用，从而对CNV起抑制作用。

苏拉明在治疗青光眼术后瘢痕形成及增殖性玻璃体视网膜病变等治疗中已取得一定的进展，应进一步总结和研究其适应证、药剂剂型、给药剂量、给药次数、远期疗效以及副作用，防止临床滥用现象的发生，以免造成不可挽救的视力损害。对于苏拉明应用于眼前节疾病的报道甚少，今后应进一步研究其在眼前节疾病中的治疗作用。

[1]Chang HC，Flanagan DR.Liposomal of suramin[J].J Pharmac Sci，1994，83(7):1043

[2]Woogd TE，Vansterkenburg EL，Wilting J，et al.Recent research on the biological activity of suramin[J].Pharmacol Rev，1993，45:177

[3]朱晓波，唐仕波，李加青，等.苏拉明在兔眼玻璃体内的药物代谢过程研究[J].眼科研究，2005，23(6):600

[4]Rifkin DB，Moscatelli D.Recent development in the cell biology of basic fibroblast growth factor[J].J Cell Biol，1989，109(1):1

[5]Murali S，Hardten DR，De Martelaeres S，et a1.Effect of topically administered platelet derived growth factor on corneal wound strength[J].Curr Eye Res，1994，13(2):857

[6]胡义珍，雷 荣.苏拉明抑制体外培养的Tenon囊成纤维细胞增殖的实验研究[J].眼科新进展，2005，25(5):417

[7]要 博，卫玉彩，任彦新.苏拉明辅助用于兔小梁切除术中抗增殖作用的实验研究[J].眼科，2009，18(1):51

[8]Akman A，Bilezikçi B，Küçükerdönmez C，et al.Suramin modulates wound healing of rabbit conjunctive after trabeculectomy:comparison with mitomycin C[J].Curr Eye Res，2003，26(1):37

[9]Hongo M，Itoi M，Yamamura Y，et al.Distribution of epidermal growth factor receptors in rabbit lens epithelial cells[J].Invest 0phthalmol Vis Sci，1993，34(2):401

[10]Rieck PW，Kriegsch J，Jaeckel C.et al.Effect of suramin on proliferation and migration of len epithelial cells in vitro[J].0phthalmy，2004，101(1):73

[11]Leschey KHHines J，Singer JH，et al.Inhibition of growth factor effects in retinal pigment epithelial cells[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，1991，32(6):1770

[12]de Souza OF，Sakamoto T，Kimura H，et a1.Inhibition of experimental proliferative vitreoretinopathy in rabbits by suramin[J].Opthalmologica，1995，209:212

[13]刘祖国.眼表疾病学[M].北京:人民卫生出版社，2003.171

[14]李俊明.马业新.苏拉明对免髂动脉血管成形术后内膜增殖的影响[J].中围临床药学杂志，2002，11(1):23

[15]马艳梅，刘晓坤，白 瑜，等.苏拉明对角膜碱烧伤新生血管抑制作用的研究[J].眼科研究，2009，27(4):285