FoxOs转录因子对机体代谢的调控

王远孝 王 恬

（南京农业大学动物科技学院,南京 210095）

Forkhead box（Fox）转录因子的名称最初来自Weigel等[1]对异常头果蝇突变体的研究。Fox样转录因子由100个氨基酸组成,具有高度保守的DNA结构域,其DNA结合区由3个螺旋和2个大环组成,呈翅形螺旋结构,因此被命名为翅形螺旋DNA结合区。目前Fox家族有100多个成员被发现命名,FoxOs转录因子是Fox家族的亚家族成员,在哺乳动物中主要有FoxO1（FKHR）、FoxO3a （FKHRL1）、FoxO4（AFX）和FoxO6,每个蛋白均高度保守[2]。FoxOs蛋白受胰岛素及一些生长因子信号调控,发挥信号分子转录控制作用,如调控细胞分化、凋亡和细胞存活,也可诱导或抑制胰岛素敏感组织中与代谢相关基因的表达,这些新发现使得FoxOs成为葡萄糖和脂肪代谢的中心代谢调节因子。

1 胰岛素信号对FoxOs的调控

FoxOs的转录活性受多种途径调控,如磷酸肌醇3激酶（PI3K）依赖通路进行的磷酸化（phosphorylation）调节,非PI3K依赖通路调控途径,乙酰化（acety lation）和去乙酰化（deacetylation）作用,遍在蛋白化（ubiquitination）作用以及胰岛素信号正反馈回路（positive feedback loop）等[3]。PI3K/ Akt/FoxO是已证明的信号通路。胰岛素、胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）及其他生长因子与其酪氨酸激酶受体结合,激活PI3K,之后一些色氨酸-苏氨酸激酶,如蛋白激酶B（PKB/Ak t）及血清和糖皮质激素调节蛋白激酶（SGK）被激活,进而使FoxOs发生磷酸化,从细胞核内输出。目前FoxOs在细胞核和细胞质间穿梭的机制已经被阐明:Ak t或SGK磷酸化FoxO1的T24、S253和S316位点,伴侣蛋白14-3-3与磷酸化的T24和S253位点结合,降低FoxOs与DNA结合的能力,使FoxOs从DNA上分离[4],从而使FoxOs的核内输出序列暴露,与核输出蛋白（exportin）/染色体区维持蛋白1（Crm1）反应,促使FoxOs从核内输出[4]。伴侣蛋白14-3-3与FoxOs结合也可掩盖核定位信号,阻止FoxOs向核内转移[5]。FoxOs在细胞质内合成后,在无外界信号激活时进入核内,其DNA结合模体与DNA结合诱导细胞凋亡,而FoxOs磷酸化后穿出细胞核,使细胞存活。

FoxOs可诱导与代谢相关的基因表达,引起胰岛素抵抗（insulin resistance）。然而,近来研究发现,FoxOs可以通过胰岛素信号的正反馈回路缓解胰岛素抵抗[6]。禁食、饥饿、胰岛素缺乏或胰岛素抵抗时,FoxOs脱磷酸化,转运至核内。在核内FoxOs诱导胰岛素受体（IR）、胰岛素受体底物2 （IRS2）和4E结合蛋白1（4EBP1）基因的表达。而IR和IRS2基因表达的增强,会激活Akt,引起FoxOs磷酸化,使之向核外转运。FoxO1在转录水平也可增加IRS2的表达[7],故胰岛素抵抗时激活FoxO1,诱导IRS2表达,使胰岛素敏感性得到改善。

2 FoxOs在胰岛素敏感组织中对代谢的调控

研究发现,FoxOs作为一种新发现的胰岛素调节转录因子,与胰岛素反应,调节基因表达[2]。目前,FoxOs的各种靶基因在胰岛素敏感组织,如肝脏、胰腺、脂肪组织、骨骼肌和胃肠道中被鉴别分离出来,并对FoxOs及靶基因相互作用关系进行了深入研究。

2.1 肝脏

2.1.1 FoxOs调控肝脏葡萄糖异生

哺乳动物在能量摄入受限或者禁食状态下,肝脏葡萄糖生成增加,以供应脑组织需要。与肝脏葡萄糖异生作用相关的基因包括葡萄糖6-磷酸激酶（G6pc）和磷酸烯醇丙酮酸激酶（Pck1）,二者在饥饿、胰岛素缺乏或胰岛素抵抗时表达上调[8]。G6pc和Pck1是FoxOs的靶基因,FoxOs对这些基因表达的调控机制非常复杂。肝脏细胞核内FoxO1过度表达的转基因小鼠G6pc基因表达增加,而Pck1没有增加[9],但Zhang等[10]却发现Pck1表达增加。FoxO1显性负相（羧基末端激活区断裂）大鼠的细胞核内FoxO1表达下降,Pck1和G6pc的基因表达降低,葡萄糖异生作用减弱,空腹血糖含量减少[11],表明胰岛素可通过FoxO1在一定程度上下调G6pc和Pck1基因的表达。腹腔内注射FoxO1的反义寡核苷酸可降低Pck1或G6pc的基因表达,饮食介导的肥胖小鼠肝脏葡萄糖生成减少,葡萄糖耐受量得到改善[12]。这些发现表明FoxO1可通过调节G6pc和Pck1的基因表达来增加肝脏葡萄糖异生。氧化物酶体增殖物激活受体γ共活化物-1α （PGC-1α）是一种核内转录辅助激活因子（coactivator）,在许多种细胞中,能够调节能量代谢并增加线粒体质量,胰高血糖素和糖皮质激素可感应PGC-1α蛋白水平,协同激活FoxO1和肝细胞核因子（HNF-4）,上调G6pc和Pck1的基因表达[13]。PGC-1α在禁食时诱导产生,并在一些糖尿病模型或胰岛素缺乏时升高,表明胰岛素对体内PGC-1α表达的影响很可能在一定程度上受升糖激素,特别是胰高血糖素的控制[14]。

2.1.2 FoxOs调控肝脏中的甘油三酯代谢

载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）在甘油三酯（TG）代谢中发挥重用作用。apoC-Ⅲ是脂蛋白酯酶（LPL）的抑制因子,而LPL是极低密度脂蛋白（V LDL）和乳糜微粒水解的关键酶。血清apoC-Ⅲ升高,与VLDL和乳糜微粒水解受阻有关,将抑制肝脂酶（hepatic lipase）活性和载脂蛋白E（apoE）介导的肝摄取TG颗粒的清除变缓,引起V LDL-TG和乳糜微粒在血浆中蓄积,形成高甘油三酯血症（hypertriglyceridem ia）。apoC-Ⅲ主要在肝脏中产生,并被胰岛素抑制。胰岛素调节肝apoC-Ⅲ的表达并影响血浆TG代谢,FoxO1在这一过程中发挥重要作用。核内FoxO1等位基因的转基因小鼠表现出高甘油三酯血症。非肥胖糖尿病患者（NOD）肝脏FoxO1表达管制被解除,肝脏FoxO1的产生增加,细胞核内定位增多。胰岛素缺乏或胰岛素抵抗造成FoxO1表达紊乱,导致胰岛素作用受损与apoC-Ⅲ产生异常,这在糖尿病和高甘油三酯血症的病理生理学中发挥重要作用[15]。核内FoxO1的过度表达,影响肝脏葡萄糖和脂肪代谢。水通道蛋白9 （aquaporin 9,AQP9）是水通道蛋白家族中特殊的一员,对水和多种中性溶质均具有转运活性。肝脏细胞核内FoxO1过度表达的转基因小鼠,AQP9基因表达增加[10],促进肝脏吸收甘油,导致肝脂率升高,血浆胰岛素、葡萄糖和TG水平减少。同时, FoxO1活性的增加,可下调固醇调节元件结合转录因子1（Srebf1）和过氧化物酶体增殖物激活受体α （PPARα）表达,从而抑制游离脂肪酸氧化抑制来激活TG合成酶,引起脂质蓄积[16]。这2种核内FoxO1剧烈过度表达对TG代谢产生不同的结果,可能是由于FoxO1的正反馈回路与哺乳动物雷帕霉素蛋白（m TOR）通路或未知机制的相互作用有关。

2.2 胰腺

2.2.1 FoxOs调控胰腺β细胞的胰岛素分泌

研究表明,小鼠胰腺β细胞中的胰岛素或IGF-Ⅰ信号在胰岛素分泌中发挥重要作用。IRS2基因敲除导致小鼠高血压,并伴随胰岛素缺乏,以及外周组织和胰腺β细胞发育受损[17]。β细胞特异性IR敲除小鼠,胰岛素分泌受损,导致渐进性葡萄糖耐受不良[18]。β细胞特异性IGF-Ⅰ受体敲除小鼠出现年龄依赖性葡萄糖耐受不良,并伴随葡萄糖和精氨酸依赖性胰岛素释放的下降[19]。核内FoxOs可诱导IR和IRS2基因的表达[6],这表明FoxOs可调控胰腺的胰岛素分泌功能。

2.2.2 FoxOs调控胰腺β细胞增殖

FoxO1在β细胞增殖中发挥重要作用。胰腺β细胞特性3磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（Pdk1）是一种Ser-Thr激酶,可调节PI3K下游信号通路,研究表明,Pdk1可调节胰腺β细胞群存活[20]。结构性FoxO1的3个Ak t介导的磷酸化位点被丙氨酸取代,位于核内无法被磷酸化。胰腺β细胞核内结构性FoxO1表达的转基因小鼠,Pdk1的表达被抑制,为外周组织胰岛素抵抗,β细胞代偿性增殖被抑制,导致早发性糖尿病[9]。这种转基因突变体在β细胞超常增生模型中可抑制β细胞的繁殖。FoxO1单倍剂量不足的IRS2敲除小鼠,Pdx1基因表达增加,导致β细胞逆转失败[21]。而FoxO1单倍剂量不足的β细胞特异性Pdk1基因敲除小鼠,β细胞数量显著增加,并恢复葡萄糖稳态[20]。这表明,FoxO1是IRS2/Pdk1信号通路的下游分子,并抑制胰岛素抵抗状态下β细胞的代偿性增殖。

2.2.3 FoxOs调控胰腺β细胞的抗氧化损伤

FoxO1与β细胞的抗氧化损伤功能有关,但作用机制与前述不同。长期接触高浓度葡萄糖可引起β细胞功能退化（葡萄糖毒性）,这可能是由于β细胞内葡萄糖浓度超过糖酵解能力,出现慢性氧化应激的结果。近来研究发现FoxO1在保护β细胞功能衰竭中的一个新方式,即过氧化氢诱导过氧化物形成,胰岛βTC-3细胞（一种胰岛β细胞瘤细胞系）接触过氧化氢后,可使FoxO1作用于核内早幼粒细胞白血病（Pm l）蛋白,并以FoxO1依赖性模式增加胰岛素Ⅱ（Ins2）基因转录因子M afA的表达。MafA具有β细胞特异性,其在激活胰岛素基因启动子和产生胰岛素的过程中起重要作用。FoxO1修饰之后被加上乙酰基,并定位到Pm l体上,从而阻断了FoxO1的泛素化过程及其转录活性。接着,乙酰化FoxO1蛋白在Pm l体中组蛋白脱乙酰酶（Sirt1）的介导下进行去乙酰化反应,诱导FoxO1依赖的转录过程和FoxO1的迅速降解。这个机制的存在,使得β细胞在应对氧化损伤时得到有效保护[22]。

2.3 骨骼肌

2.3.1 FoxOs调控肌原细胞分化

IGF-Ⅰ与PI3K/Ak t通路介导的肌原细胞分化有关。IGF-Ⅰ受体基因定位突变使IGF信号失活,导致肌肉发育不良[23]。目前对PI3K/Akt的下游区域研究还不多。研究发现,FoxOs在肌原细胞分化中发挥重要作用[24]。在肌管分化和磷酸化时, C2C12细胞中FoxOs蛋白表达降低。C2C12细胞核内结构性FoxO1过度表达,抑制肌原细胞向肌管分化。而FoxO1显性负相可在一定程度上缓解渥曼青霉素（wortmannin）介导的对C2C12细胞分化的抑制。在P19畸胎癌细胞中,FoxO1显性负相可增强肌原细胞的分化,核内结构性FoxO1由于磷酸化位点被丙氨酸取代,无法被磷酸化从而始终位于核内,因此抑制肌原细胞分化。这些发现表明FoxOs与IGF依赖性肌原细胞分化密切相关。

2.3.2 FoxOs调控骨骼肌发育

肌群质量受合成代谢和分解代谢的动态平衡调控,肌肉肥大与蛋白质的合成增多有关,而肌肉萎缩时蛋白质降解增强。IGF-Ⅰ/PI3K/Ak t信号通路活性降低可引起肌内萎缩[25]。据研究,肌肉萎缩盒F基因（MAFbx）和肌肉环状指1基因（MuRF1）与肌肉萎缩有关,这2个基因使泛素与蛋白质底物结合,敲除后小鼠肌肉质量减少,并失去神经支配[26]。这表明,IGF-Ⅰ/PI3K/Ak t通路不但能激活蛋白质合成,引起肌肉肥大,而且能抑制FoxOs的活性,抑制肌肉萎缩的激活。骨骼肌FoxO1转基因小鼠的肌肉萎缩,质量减轻,体重减轻,骨骼肌体积与对照组比较缩小,肌肉干燥,并且颜色苍白[27]。因此推测,FoxOs可能是调控肌肉发育和肉品质的潜在调节因子。

2.4 胃肠道

胃肠道是营养物质消化和吸收的重要场所,还具有免疫、内分泌和屏障等重要功能。动物出生后胃肠道迅速发育,早期营养不良或宫内发育迟缓（IUGR）将导致肠道发育迟缓[28]。哺乳动物胃肠道黏膜发育是上皮细胞凋亡和增殖的动态平衡过程,胃肠道发育减缓,是由于肠道隐窝细胞有丝分裂活性减少和肠上皮细胞凋亡增加所致[29]。胰岛素、IGF-Ⅰ及其他生长因子在新生动物胃肠道中稳定存在,对调控肠道发育发挥作用[30]。胰岛素能够促进体外小鼠小肠上皮细胞的增生,动物试验结果也表明,口饲胰岛素可促进多种细胞包括肠上皮细胞在内的增生[31],促进胃肠道发育[32]。IGF-Ⅰ可促进仔猪断奶时肠道发育,减缓断奶应激[33]。胰岛素或IGF-Ⅰ是已知FoxOs信号通路的上游分子,其促进胃肠道发育的机制可能与FoxOs密切相关。研究发现,FoxOs在猪肠道中大量表达[34]。FoxOs在猪肠道中的表达具有组织特异性和年龄特异性,且主要发生在性成熟之后。研究表明,FoxO4位于猪胃和肠各部黏膜层的细胞核上;FoxO3a主要在空肠、结肠、盲肠和直肠固有层的细胞核中表达; FoxO1在胃肠各部位都没有表达[34]。细胞周期蛋白E（cyclin E）和周期蛋白依赖性激酶2（CDK 2）的复合物CyclinE-CDK2为细胞从G1期进入S期的关键激酶复合物,在细胞从G1期进入S期过程中起着至关重要的作用。FoxO4的表达能够通过细胞周期调控因子（p27kip1）抑制cyclinE/CDK2的活性[35],使细胞周期止于G1期。B细胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）家族是细胞凋亡的关键调节因子,其抗凋亡和促凋亡成员协同作用,促凋亡蛋白（Bim）是其重要成员。核内FoxO3a能诱导p27kip1以及Bim的基因表达,促进细胞凋亡。另外,核内FoxO3a诱导Bcl6的聚集以及下游cyclin D2蛋白和m RNA水平[36]。与FoxO4蛋白相比较, FoxO3a在肠腺（intestinalgland）中没有表达,这可能说明其与肠腺的腺体无关[35]。研究FoxOs在胃肠道中的表达,可为揭示治疗胃肠癌症和调控肠道发育的分子机制提供依据,目前相关机制还需要进一步的深入研究。

3 小 结

综上所述,能量摄入不足或饥饿降低体内血糖和胰岛素水平,使胰岛素作用下降,导致细胞核内聚集FoxOs。FoxOs增加葡萄糖的产生,减少胰岛素的分泌,降低脂肪和肌肉的质量,导致体内能量减少。人类能量摄入过多导致肥胖和胰岛素抵抗, FoxOs过度表达可能会引起或加速胰岛素抵抗,最终导致2型糖尿病和高脂血症。使FoxOs失活,抑制这种恶性循环,可能为治疗2型糖尿病和代谢综合症提供依据。同时,FoxOs作为转录调节因子,调控与细胞周期和细胞凋亡相关基因的表达,来调控胰岛素敏感组织的发育,这为我们研究肠道、胰腺、肝脏等组织的发育提供了新思路。转基因修饰小鼠,如组织特性敲除或FoxOs转基因小鼠,为我们提供了研究FoxOs调节机体代谢的有效方法。

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*Correspond ing au thor,p rofessor,E-m ail:tianw ang@njau.edu.cn

（编辑 李一航）