择期经皮冠状动脉介入术中应用依诺肝素与普通肝素的对比研究

秦淑辉 肖文良 苏瑞瑛 吕秀华

在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中应用普通肝素(un fractionated heparin，UFH)进行抗凝治疗一直是最为广泛应用的治疗手段，但 UFH存在着自身局限，如半衰期短，生物利用率低、抗凝效果个体差异大，致血小板减少症发病率高，同时由于其抗凝效果的不可预见性在使用时须监测活化凝血时间(ACT)。近年来，低分子肝素(LMWH)既保留了普通肝素抗血栓形成的特点，又减少上述缺点，其血浆半衰期长、生物利用度高、促血小板聚集作用弱，无须监测出凝血时间，因此，人们逐渐在 PCI治疗中应用 LMWH[1]。然而在冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)PCI治疗中应用LMWH替代UFH的国外专家推荐意见中 LMWH治疗至少 2 d以上，术后不能即刻拔管限制了这种替代。本文旨在观察经动脉鞘管注射依诺肝素(enoxaparir)在PCI术中抗凝治疗的安全性和有效性，并与UFH进行了对比研究，对PCI术中新的抗凝策略进行了探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择 2008年 5月至 2010年 1月因患各种类型冠心病在我院经冠状动脉造影确诊为冠心病并确定施行PCI的患者 286例，男 163例，女 123例;平均年龄(56±11)岁。随机分为 2组，试验组 193例患者于股动脉穿刺并置入鞘管后经动脉鞘管注射依诺肝素，根据注入剂量不同，随机分为 2个亚组，A亚组 96例为 0.75mg/kg;B亚组 97例为 1.0mg/kg;对照组 93例。3组年龄、性别比、体重指数、危险因素(吸烟、高血压、糖尿病、心肌梗死史、脂代谢异常)等方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入选及排除标准 入选标准:(1)稳定型心绞痛(SA)、不稳定型心绞痛(UA)，患者经冠状动脉造影后适合行 PCI者;(2)陈旧性心肌梗死者需行PCI者;(3)术前 12h内未应用依诺肝素。排除标准:(1)急性心肌梗死(AMI);(2)血肌酐≥133μmol/L;(3)存在抗凝治疗禁忌证，活动性内脏出血，消化性溃疡活动期，控制欠佳的高血压收缩压≥180 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥110mm Hg，近半年内出现急性脑梗死，曾发生脑出血，血液系统疾患，近 6个月内有外科手术史，血液透析治疗中，对肝素过敏。

1.3 试剂 抗 Xa因子试剂盒为意大利 Chromogenix公司生产，依诺肝素由赛诺菲-安万特公司生产，商品名克赛;UFH由徐州万邦生化制药有限公司生产。

1.4 PCI成功判定标准 靶血管的前向血流达心肌梗死溶栓治疗研究(TIMI)Ⅲ级;靶病变残余狭窄＜10%;PCI过程中无心脏事件发生，包括死亡、心脏压塞、AMI、心源性休克、急诊冠状动脉搭桥术等。

1.5 方法 2组入院后均口服阿司匹林、氯吡格雷、β受体阻滞剂、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、他汀类药物，试验组测定抗 χa因子活性，定义 0.5～1.8 kU/L为有效抗凝[2]，术后即刻拔除动脉鞘管，记录徒手压迫时间，对照组按8 000～10 000 U动脉推注 UFH，测定 ACT并定义术中 300～350 s为有效抗凝，术后 4h测定 ACT＜180 s拔除动脉鞘管，记录徒手压迫时间。术后随访观察7 d、30 d主、次要终点结果。

1.6 监测指标 (1)设定评判依诺肝素安全性的主要终点为:与对照组比较，试验组PCI手术 7 d内的严重出血事件以及轻度出血事件的发生率;出血程度的分类按照 TIMI试验的标准，大出血:指大量出血或出血危及生命，如脑出血，或出血使血红蛋白下降大于 50 g/L(或红细胞压积下降幅度大于 15%);轻度出血事件包括鼻衄、瘀斑、血肿、肉眼血尿或临床无症状但血红蛋白下降，穿刺部位血肿定义为血肿直径大于 5 cm。(2)评判依诺肝素有效性的主要终点为:试验组在PCI手术过程中抗凝效果的达标率。(3)评判依诺肝素有效性的次要终点为 30 d内的全因病死率、非致命性心肌梗死以及紧急靶血管血运重建的发生率。

1.7 统计学分析 应用 SPSS 12.0统计软件，计量资料以 ¯x±s表示，采用 t检验，计数资料采用 χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组患者抗Xa因子活性值 试验组 2亚组应用依诺肝素 5min及术后抗Xa因子活性值比较见表 1。

表 1 试验组 2亚组各阶段的抗 Xa因子活性值比较kU/L，¯x±s

2.2 对照组患者 ACT值 对照组 93例，UFH动推后 10、60、120、240min时的 ACT值分别为(352±34)s、(312±32)s、(258±39)s、(175±24)s。术中有效抗凝达标率为 20.4%(19/93)，未达标的例占 79.6%(74/93)，其中 78.5%(73/93)为抗凝不足，UFH动脉推注 10m in后 ACT为(270±27)s。

2.3 有效抗凝的比较 试验组 2亚组药物间根据规定的标准范围，A组有效抗凝达标率为 95.8%(92/96)，B组有效抗凝达标率为 100%(97/97)，对照组为 20.4%(19/93)，2试验亚组与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 迷走反应发生及平均压迫出血时间比较 试验组均于术后即刻拔除鞘管，无 1例迷走反应发生，股动脉穿刺局部平均压迫止血时间 A亚组为(28±8)min，B亚组为(29±8)min;穿刺局部发生血肿 A亚组为 8例，B亚组 18例，UFH对照组于PCI术后 4h左右拔除鞘管，7例出现迷走反应，股动脉穿刺局部平均压迫止血时间为(30±8)min;穿刺局部发生血肿 20例，试验组术后即刻拔管与对照组比较，未发现压迫止血时间明显延长的情况，而对照组出现迷走反应率明显增加，与试验组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组穿刺部位血肿发生率与 A亚组比较也明显增加(P＜0.05)。见表 2。

2.5 安全性评价比较 随访 7 d在安全性评价上试验组严重出血事件的发生率比对照组下降，分别为 1.04%(1/96)、2.06%(2/97)和 2.15%(2/93)，轻度出血事件发生率分别为6.3%(6/96)、7.2%(7/97)和 7.5%(7/93)，差异无统计学意义 (P＞0.05)。见表 2。

2.630 d后测定结果 在试验组，30 d的全因死亡、非致命性心梗以及紧急靶血管血运重建联合事件的发生率分别为3.1%(3/96)和 4.1%(4/97)，也低于对照组 4.3%(4/93)，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 2。

表 2 随访 7 d、30 d的主、次要终点事件

3 讨论

UFH是经典的凝血酶抑制剂，常规用于 PCI，以减少动脉损伤部位及介入治疗器械上的血栓形成[3]。由于UFH自身结构及成分上的缺陷，在临床使用上有许多的局限性，如半衰期短，生物利用度低，能非特异性地与细胞蛋白质结合，从而导致其剂量与抗凝关系的不确定，致血小板减少症发病率高和易被血小板 4因子中和等缺点，因此临床需要监测 ACT以调整剂量，PCI每超过 1h需追加 UFH，且 PCI术后 4～6h才能拔除股动脉鞘管，卧床时间长，增加了迷走反应及周围血管并发症的发生率。LMWH是肝素分子经化学或酶降解的片段，分子量在4 000～6 000，依诺肝素具有抗Ⅹa因子活性强，抑制 vWF因子释放[4]和更有效释放组织因子旁路抑制因子，抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶的活性较低，抑制体内、外血栓和动静脉血栓的形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合，抗血栓形成的作用强，极少致凝血障碍或明显出血倾向等优势。国内外研究证实，皮下注射依诺肝素用于行PCI的急性冠脉综合征患者是安全有效的[5-7]。同时也有研究对行 PCI的急性冠脉综合征患者术中经静脉应用依诺肝素同时合用或不合用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的可能性进行了探索[8，9]。以上研究结果显示，PCI中单次静脉应用依诺肝素可以达到有效的抗凝效果，并且无需抗凝指标检测和剂量调整。单次静脉应用依诺肝素应该比多次皮下注射的方案更安全[10]。

本研究的结果表明，经动脉鞘管注射依诺肝素在PCI术中的应用是安全可行的，2种剂量的依诺肝素均达到了有效的抗凝水平，并且不需任何剂量调整，所有患者均可于术后即刻拔除鞘管，减少了患者卧床时间，迷走反应和周围血管并发症低。而且术后无需监测 ACT值，因此总成本与应用UFH相当或更低。本研究中心血管事件的发生率低，因此，经动脉鞘管注射依诺肝素可能适用于中国人群中行PCI治疗的患者。

抗凝应用的根本问题就是找到抗凝与出血的平衡点，其合理剂量的选择应由抗凝强度能否达到理想的范围和抗凝强度在理想范围内持续的时间决定。对依诺肝素而言，最适合的抗Ⅹa因子水平并无定论。NICE-1研究于 PCI时予静脉注射1mg/kg依诺肝素，发现抗Ⅹa因子峰值平均值为2.1 kU/L，抗凝强度超出理想范围较多，剂量较大[8];NICE-4研究则于 PCI中予静脉注射 0.75mg/kg依诺肝素，结果发现抗Ⅹa因子峰值平均值 1.5 kU/L[8]。Choussat等[9]则尝试于PCI术中予静脉注射 0.5mg/kg依诺肝素，结果发现抗Ⅹa因子峰值平均值为0.9 kU/L。而这 3个研究出血事件发生率分别为 6.1%，7.0%和 1.6%。STEE-PLE试验的结果表明，0.75 mg/kg和0.5mg/kg 2组不同剂量的依诺肝素间安全性与有效性无明显差异，而且在与 GPⅡa/Ⅲb受体拮抗剂合用时均不增加出血风险[11]。本研究中，0.75mg/kg组和 1.0mg/kg组抗Ⅹa因子峰值平均值分别为 1.27 kU/L和 1.43 kU/L，2组的出血事件发生率分别为 7.3%和 9.3%。本研究结果揭示 0.75mg/kg可能更安全有效，是比较理想的剂量。

本试验的结果显示，2组根据有效抗凝达标率的比较有显著性差异，提示依诺肝素在PCI术中作为抗凝药物的应用优于UFH。LMWH组根据体重调整剂量，抗凝效果更确切，而且术后无需监测 ACT值，因此总成本与应用UFH相当或更低，而且可直接拔除动脉鞘管，缩短了拔管时间，而股动脉穿刺局部血肿、迷走反应和周围血管并发症明显低于UFH者。

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