特发性震颤遗传学研究

肖 颖 综述，张本恕 审校

（天津医科大学总医院神经内科，天津 300052）

特发性震颤(essential tremor，ET)是以姿势性或动作性震颤为唯一临床表现、病因未明的中枢神经系统退行性疾病。ET早期仅在精神紧张时出现，经数年后逐渐明显而呈持续性。ET分为家族性和散发性两种，因其临床特征完全一致，通常认为是同一种疾病。

1 多巴胺受体D3基因

既然ET为中枢神经系统黑质多巴胺能神经元功能障碍所致，且ET的可疑致病基因恰好与多巴胺受体基因位置相一致，故而人们对ET病人多巴胺受体进行分析，结果多巴胺受体D3（dopamine receptor D3，DRD3）基因被提示与ET有关。

DRD3定位于3q13.3，编码序列包括5个外显子，大约53kb，近年研究较多的是Ser9Gly基因位点。Jeanneteau等[1]认为ET患者的发病年龄与易感性和DRD3基因的功能性变异有关。García-Martín等[2]对西班牙201例ET患者和282名健康对照者的DRD3基因进行分析，结果显示它和ET患者的发病年龄与易感性有关，且提高了以声音震颤为主要临床表现患者的易感风险性。Vitale等[3]对意大利116例ET患者和158名健康人的DRD3基因多态性进行研究，结果认为DRD3基因位点与ET患者无关。Inashkina等[4]对104例ET患者和116名健康人的基因分析，结果也认为二者无相关性。Msp I基因点位于第5个内含子上，有学者对东方人DRD3的MspI进行分析，结果发现ET与DRD3基因无相关性[5]，认为这两个基因的多态变异区可能仅为非编码区的一种标记，所含信息量较少，或者它们不在其编码区，基因多态不会导致蛋白质结构及功能的改变，或者ET的致病基因另有所在。

2 ETM基因

有关ET疾病的ETM基因目前研究发现有3个位点[6-7]。最早的研究是Higgins等[8]对一个美籍捷克后裔家族性ET病人的基因分析，发现基因位点位于2p22-25区域，最大Lod值是5.92，位点为D2S272，ETM基因在D2S168-S2S224之间长度约15 cM；随后研究发现4个家系单倍体重建ETM基因位于D2S224和D2S405之间，长度约为9.10 cM；多点联系分析ETM基因位于D2S224和D2S405之间，长度约为2.18 cM。ETM1位点位于染色体3q13，在标记D3S1267附近长10 cM；ETM2位点位于染色体2p24.1，在标记D2S224和D2S405之间长9.1 cM，ETM2位点是HS1-BP3基因的较罕见的变异，该基因编码运动神经元和浦肯野细胞连接蛋白，其变异会出现ET表现[9-10]；另一个基因位于染色体6p23，但能否称为ETM3还待定[6]。Kovach等[11]对一个中西部ET家族6代38人进行基因检测，结果显示，ETMl和ETM2位点与ET不相关。Kim等[12]认为虽然可疑位点定位于2p24和3q13，但是确切的转录片段尚没有被克隆，他们对30名散发性ET患者和30名健康对照者2p24.1的候选基因多态STS-etm 1240、STS-etm 1231、STS-etm1234 进行分析，结果发现ET患者的etm1234显著高于正常对照者，而且在7位典型 ET患者中发现 5个 etm1234，2个etm1240，1个etm1231序列变异，认为ET患者与ETM2有关联，这将有利于致病基因的发现。

3 LINGO1基因

LINGO1是介导抑制髓鞘伸展的受体复合物成分之一，具有调节轴突生长的作用。近年来，对ET的动物模型研究发现LINGO1基因在多巴胺能神经元的存活中具有重要的作用，它与ET易感风险性有关[13]。Stefansson等[14]的研究进一步证实该观点，并认为它对中枢神经系统轴索再生和少突胶质细胞成熟具有重要的调节作用，动物模型中LINGO1基因可增加轴索完整性，显示出该基因在ET病生理学方面可发挥重要的作用。Vilari觡o-Güell等[15]对北美地区ET患者的LINGO1 rs9652490基因多态进行分析，结果认为二者之间具有相关性。Tan等[16]在研究中也支持相关性的观点。这些对于ET的致病基因研究提供前景，还需进一步扩大范围进行研究。

4 LRRK 2基因

ET与帕金森病（PD）在临床表现、病理生理学等方面均有相似之处，近年实践证实：二种震颤通过丘脑腹内侧核手术均可消除。人们认为二者可能具有某种关联。LRRK2在激活蛋白激酶有丝分裂，控制蛋白翻译、细胞凋亡、细胞骨架形成等环节中具有重要的作用，目前的研究多认为LRRK2基因与PD有关，因此学者们对ET患者的LRRK2基因进行分析研究。

Clark等[17]对275例ET患者和289名健康人的LRRK2基因多个位点进行研究，认为该基因与ET无相关性。Tan等[18]对亚洲ET患者的LRRK2 Gly2385Arg基因位点进行分析，结果认为二者无关联。Deng 等[19-20]对高加索人的 LRRK2P755L、I2012T、G2019S和I2020T基因位点进行研究，也认为二者无关。所以有关ET与LRRK2基因的相关性还有待进一步研究。

5 CAG扩展序列

Martin等于1999年提出神经元变性疾患的突变基础是一个扩展的CAG三核苷酸重复序列，目前至少有9种该类疾患是由CAG扩展造成的，且重复序列大于35。Higgins等在对美籍捷克后裔ET病人进行的重复扩展探测（RED）提示:扩展CAG三核苷酸序列与ET有关，它对ET的预测有一定的意义。Chen等[21]对中国台湾地区的ET患者的PPP2R2B基因CAG重复多态进行研究，结果认为该重复多态或为功能性的，或仅与部分患者可能有关联。

6 CYP2D6基因

CYP2D6基因定位于人染色体22q13.1，包含9个外显子，编码异喹呱-4-羟化酶，迄今已发现18种基因突变。Alonso-Navarro等[22]对ET患者的CYP2C19基因多态性进行研究，结果认为与ET患者有关联。但也有学者经研究不支持其相关性。

7 展望

ET目前尚无有效治疗方案，约1/3患者具有家族史，伴常染色体显性遗传。以上对ET在基因遗传学方面的研究进展做了一些阐述，旨在对其病因及发病机制进行生化方面的探究，寻找致病基因，从而为其诊治提供基因水平的依据。而样本的大小、选取，种族的差别，生化技术的差异等影响也是不容忽视的因素，故还应需进一步研究。

[1]Jeanneteau F,FunalotB,Jankovic J,etal.A functionalvariantof the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at-onsetof essential tremor[J].Proc NatlAcad SciUSA,2006,103(28):10753

[2]García-Martín E,Martínez C,Alonso-Navarro H,et al.Dopamine receptor D3(DRD3)genotypeand allelic variantsand risk for essential tremor[J].Mov Disord,2009,24(13):1910

[3]Vitale C,GulliR,CiottiP,etal.DRD3 Ser9Gly variant isnotassociated with essential tremor in a seriesof Italian patients[J].Eur J Neurol,2008,15(9):985

[4]Inashkina I,Radovica I,Smeltere L,et al.Case-control study of patientswithessential tremor in Latvia[J].Eur JNeurol,2008,15(9):889

[5]柳四新,唐北沙,黄赣湘,等.多巴胺D2、D3受体基因多态性与原发性震颤遗传易患性的相关性研究[J].中华神经科杂志,2002,35(1):57

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[7]Lucotte G,Lagarde JP,Funalot B,et al.Linkage with the Ser9Gly DRD3polymorphism inessentialtremor families[J].ClinGenet,2006,69(5):437

[8]Higgins JJ,Loveless JM,Jankovic J,et al.Evidence that a gene for essential tremor maps to chromosome 2p in four families[J].Mov Disord,1998,13(6):972

[9]Higgins JJ,LombardiRQ,Pucilowska J,etal.A variant in the HS1-BP3 gene isassociated with familial essential tremor[J].Neurology,2005,64(3):417

[10]Higgins JJ,Lombardi RQ,Pucilowska J,etal.HS1-BP3 gene variantis common in familialessential tremor[J].Mov Disord,2006,21(3):306

[11]Kovach MJ,Ruiz J,KimonisK,etal.Genetic heterogeneity in autosomaldominantessential tremor[J].Genet-Med,2001,3(3):197

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[16]Tan EK,Teo YY,Prakash KM,etal.LINGO1 variant increases risk of familialessential tremor[J].Neurology,2009,73(14):1161

[17]Clark LN,Kisselev S,Park N,et al.Mutations in the Parkinson’s disease genes,Leucine Rich Repeat Kinase 2(LRRK2)and Glucocerebrosidase (GBA),are not associated with essential tremor[J].Parkinsonism RelatDisord,2009,7(1):13

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