围产期接触尼古丁影响小鼠的生殖器发育

为了研究在发育过程中尼古丁是否对性激素紊乱有影响，Gyekis等在雌鼠怀孕第2周时把尼古丁加入饮水中，持续到哺乳期结束，并观察尼古丁对子代小鼠肛殖距（anogenital distance，AGD）和体质量的影响。

在胎儿期，肛殖距是受睾酮调节的。孕鼠自身的睾酮产量，尤其是在妊娠后期，影响雄性小鼠肛殖距；并且睾酮从雄性小鼠到与其同胞出生的雌鼠的传播也增加了雌鼠的肛殖距。这种肛殖距的变化与许多其他形态学、生理学以及行为学上的变化相互印证。内分泌紊乱，尤其是与雄激素信号传导相关的内分泌紊乱，可以改变啮齿类动物和人的肛殖距。AGD提供了一种简便的研究小鼠内分泌失调对生殖系统影响的方法，并且能有效而敏感的鉴别一些出生后不易直接观察到的缺陷，而这些缺陷往往对发育产生细微的影响。

本文的研究从妊娠期第9天到哺乳期结束每天用饮水方式给予孕鼠50 mg/L尼古丁（和2%的糖精混合），同时给予小鼠（鼠龄60～170 d）平衡的饮食。给药的起始时间确定在妊娠期的第9天，给药依据是根据直到妊娠期第12天才会检测到小鼠脑内尼古丁受体，从而研究早期发育时尼古丁接触对神经行为的影响。对照组的孕鼠给予溶有2%糖精的自来水。在出生的第1天早晨称量子代小鼠的体质量，而肛殖距是用毫米尺测量从阴茎开口到肛门开口的距离。共测量了291只小鼠（其中，雌鼠141只，雄鼠150只）。93只小鼠被处死用做其他检测，剩下的198只在断奶时（生后第23天）测量体质量和肛殖距（其中，雄鼠105只，雌鼠93只）。与这批小鼠同笼中的其他小鼠继续饲养到34 d，在本研究中分析这40只小鼠（其中，雌鼠18只，雄鼠22只）的体质量。

AGD-体质量剩余误差（AWR）和AGD一样是分散分布的，所以用于测量两组独立样本差异的非参数的Mann-Whitney U-测试和Spearman的双向统计法来分析AWR。而对于分散分布的体质量参数，则用ANOVA（方差分析法）来评价尼古丁和性别对其的影响。所有小组的数据都去掉了最高值和最低值，并用Minitab 15.1（Minitab Inc 2007）和SPSS 16.0（SPSS Inc 2007）软件进行统计分析。

刚出生时，雄性小鼠的AGD和体质量有相关性（r＝0.280，P＜0.01），但是雌性小鼠中未呈现出这种相关性（r＝0.097，P＝0.253）。为了使AGD和体质量的标准一致，笔者用线性回归分析计算了AWR和体质量的关系，而子代雌性小鼠的AWR与同胞雄性小鼠数量所占百分比明显相关（r＝0.223，P＝0.008），而这种相关性在雄性小鼠的AWR中也有体现（r＝0.236，P＝0.003）。在断奶时，子代雌性小鼠的AWR仍与同胞雄性小鼠所占百分比明显相关（r＝0.228，P＝0.030），但是在雄性小鼠中表现不明显（r＝0.090，P＝0.376）。

本文研究结果发现，尼古丁给药组的子代中雄性小鼠比对照组略多且同胞产仔数量较大。但是尼古丁给药组的小鼠的AWR并不高，虽然AWR和同胞子鼠中雄性小鼠数量呈正相关。产前给予尼古丁减少了新生雌鼠（Z＝3.604，P＜0.01）和雄鼠（Z＝2.580，P＝0.010）的AWR。尼古丁对雄性小鼠AGD的有效影响范围是标准偏差减少0.38，而对雌性小鼠是0.51。尼古丁在出生时对AWR的影响在子鼠断奶时变得不再明显，并且对雄鼠（Z＝0.299，P＝0.765）和雌鼠（Z＝1.080，P＝0.280）来说均是如此。除非在哺乳期期间持续给予孕鼠尼古丁，对AWR的影响才能显现。

本研究结果为尼古丁在早期发育中对生殖器发育的影响提供了依据。

（杨博摘 杨卓审校 译自Reprod Toxicol，2010,29:378-380）