一例以癫为首发症状的副肿瘤边缘性脑炎

刘楠,黄勇华,张微微#,尹维民,王苏

北京军区总医院,a.干三科,b.神经内科,北京100700

1 临床资料

患者,男,57岁,因发作性全身抽搐伴意识丧失4 d于2009年9月16日入我院神经内科治疗。患者于2009年9月12日早晨6时许起床后,突觉头晕、烦躁,俯卧于床,随即全身抽搐、上肢屈曲,下肢伸直,意识丧失,双眼紧闭,口吐白沫,持续约5min,抽搐停止,意识未完全恢复,遂在当地“卫生门诊部”予“甘露醇、醒脑静”等药物静点,具体不详,患者逐渐清醒,发现舌尖咬伤。2009年9月16日9时许,患者再次发作,症状同前,患者为求进一步诊治来我院,以“继发性癫”收入我科。患者自发病以来,无发热、咳嗽、腹泻,无摔伤,精神差、记忆力下降,饮食、睡眠可,二便正常,体重未见明显减轻。既往有原发性高血压病病史十余年,平素口服硝苯地平缓释片等,血压控制可。2008年体检行头颅MR检查发现多发性脑梗死,但从未出现任何局灶性神经系统缺失症状。个人史：吸烟30余年,平均 30～40支/日,无嗜酒。家族史：父亲死于肝癌,母亲死于肺心病,其兄弟姐妹均有原发性高血压病。入院后查体：体温 37℃,血压 138/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),心率 72 bpm,律齐,心肺腹未见明显异常。专科查体：意识清楚,言语流利,颅神经未见明显异常;四肢肌力、肌张力正常,腱反射++,双侧Banbinski征阴性;感觉系统未见异常;脑膜刺激征阴性。辅助检查：血常规示白细胞总数为11.56×109/L,粒细胞百分比为70.1%,粒细胞绝对值为8.1×109/L,均轻度升高;电解质中钙离子为2.06 mmol/L,轻度降低;尿便常规、血沉、凝血、D-D聚体、C反应蛋白测定、血生化均大致正常,乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病病原学检查均为阴性。脑脊液无色透明,压力150 mmH2O,脑脊液化验示白细胞总数为 96×106/L,红细胞 472×106/L,蛋白定量0.33 g/L,糖定量 6.8 mmol/L,氯化物 115 mmol/L。血液多种肿瘤标志物蛋白芯片检测均为阴性。脑电图示界限性脑电图。胸片提示双肺未见活动病变。心脏、消化、泌尿超声未见明显异常。头颅MRI+增强扫描提示多发腔隙性灶,未见异常强化,见图1A。入院初期,根据临床症状与辅助检查结果考虑诊断为：①继发性癫;②多发腔隙性脑梗死;③高血压病2级,极高危组。入院后小剂量给予卡马西平0.1 g Bid控制癫发作,甘露醇250 mL静滴,但效果不佳,仍有癫发作,并出现呼吸暂停、低氧血症,转入ICU以呼吸机辅助呼吸。逐渐调整为卡马西平0.2 g Tid,丙戊酸钠缓释片0.5 g Tid,氯硝西泮片每晚2 mg,口服。治疗期间,患者家属自行请外院专家会诊,诊断为“病毒性脑炎”,予阿昔洛韦0.5 g静点q8 h。患者病情平稳后,复查头颅MRI+增强仍为多发腔隙性灶,未见异常强化,见图1B。PPD试验、抗结核抗体三项试验、脑脊液找肿瘤细胞、TORCH抗体均为阴性。患者发病已1个月,阿昔洛韦静点也已连用＞20 d,但仍间断癫发作,且精神状态日渐萎靡。查血清抗神经元抗体Hu、Yo、Ri均为阴性 。行 PET-CT 检查提示：①右肺下叶后基底段不规则形肿块,代谢异常活跃,考虑为恶性病变;纵隔4R、7区肿大伴代谢异常活跃淋巴结,考虑为转移;②左侧脑边缘系统海马及杏仁体呈低密度、异常高代谢表现,考虑为副肿瘤边缘性脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis,PLE)可能性大;大脑余部分未见异常高代谢病灶存在;多发性腔隙性脑梗死;全身其余部分PET-CT检查未见明显异常,见图2A-D。患者转入胸外科进一步诊治,行胸部CT示右肺下叶肺癌,纵隔淋巴结转移,见图3A。经皮细针穿刺活检病理结果为肺小细胞癌,见图3B。患者转入肿瘤科化疗治疗。最后诊断为：①副肿瘤综合症(边缘性脑炎);②小细胞肺癌;③多发性腔隙性脑梗死;④高血压病2级,极高危组。

2 讨论

PLE是一种临床上少见的神经系统副肿瘤综合征之一,发病率为9%[1],主要表现为癫、智能减退、精神异常,合并恶性肿瘤。1960年Brierley等[2]报道3例“主要累及边缘叶区域的中老年亚急性脑炎”,对边缘性脑炎(limbic encephalitis,LE)进行首次描述,其中2例可找到患有肿瘤的证据(1例尸检确诊)。1968年,Corsellis等描述1例短时记忆严重丧失和2例记忆丧失、痴呆伴支气管肿瘤患者,这3例患者的颞叶灰质均存在炎性和变性改变,结合对8个病例的回顾,他们首次确定LE与全身性肿瘤的关系。PLE最常并发于肺癌,尤其是小细胞肺癌,其次是睾丸肿瘤、乳腺癌,亦有文献报道Hodgkin淋巴瘤、未成熟型畸胎瘤、胸腺瘤或肾癌等并发PLE[3,4]。本病的发病机制尚不明确,多数学者认为是由于肿瘤远隔效应所致,而非瘤细胞的直接转移浸润,是肿瘤细胞产生的有活性的抗体错误地作用到宿主的神经系统,损伤神经系统[5]。肿瘤抗原与神经系统细胞表达的抗原有相似性,即“分子模拟机制”,中枢神经系统炎性反应可能是攻击肿瘤抗原的抗体与神经系统表达的抗原相互作用的结果,细胞和体液免疫可能共同参与致病过程[6]。自80年代中期以后,在患者血清中发现越来越多的抗神经元抗体,抗-Hu、抗-cv2、抗-Yo等,虽然所有抗体均在鞘内合成,在PLE发病机制中的作用尚不明确,只有一小部分起到致病作用。研究发现,抗原抗体复合物需具备2个条件：抗原抗体直接接触起作用;抗原得位于细胞及离子通道表面。LE的一小部分患者就是通过电压门控钙、钾通道致病[7]。但是抗体的发现却能为PLE的早期诊断提供新的检测方法。

PLE主要累及边缘系统,尤其是颞叶内侧。有文献报道部分PLE可以癫发作为首发症状,少数可为难治性癫[4]。由于其临床表现不特异,PLE发生常早于肿瘤的发现,这给其诊断带来很大困难。Gultekin等[3]于2000年提出临床诊断PLE必须符合下列标准：①有近记忆减退、癫发作或精神异常等边缘系统受累的症状;②出现上述症状与确诊肿瘤时间间隔＜4年;③排除其他与肿瘤相关的可引起边缘系统损害症状的并发症,如转移、感染、代谢、营养障碍、脑血管病或者化疗药物不良反应等;④至少有以下1项异常：脑脊液呈炎性改变;MRI示单侧或双侧颞叶在 T2加权像上有高信号或在 T1加权像上有萎缩表现;脑电图显示单侧或双侧颞叶慢波或快波。影像学对PLE的诊断具有十分重要的价值,典型的临床表现结合影像学异常往往可以作出诊断而不必行脑组织活检[8]。如果常规的CT和MRI检查都没有阳性结果时,可进行全身的FDG-PET检查,以提高敏感性和准确性[9],当然在肿瘤复发时也同样适用[10]。PET检查显示PLE患者急性期病灶代谢增强,且可发现MRI未能检出的病灶,说明PET对PLE的诊断更为敏感[11,12]。本例患者头颅MRI未见明显异常,而 PET-CT检查考虑肺部恶性病变,PLE。PLE的治疗主要依靠早期诊断,尚无特效疗法。根据Candler等[13]在全美调查研究得出：肿瘤治疗是影响神经症状稳定性的唯一重要因素,这同欧洲调查得出的结论相一致。免疫调节疗法对累及神经-肌肉接头处或周围神经的副肿瘤综合征治疗效果明显,对中枢神经系统的症状几乎没有或仅有轻微影响[14]。结合本患者分析,以癫为首发症状,伴有记忆力下降,无咳嗽、胸闷、体重减轻等,脑脊液为非化脓性感染改变时,应注意除外PLE。该患者为男性,57岁,既往吸烟30余年,应注意除外肺癌。住院期间血液多种肿瘤标志物蛋白芯片检测均为阴性,胸片及头颅增强MRI未见明显异常,全身的FDG-PET最先考虑为肺癌,PLE。后行胸部CT提示右肺下叶肺癌,纵隔淋巴结转移。经皮细针穿刺活检后病理确诊：肺小细胞癌。该患者最终确诊为肺小细胞肺癌,PLE。及时确诊,为该患者在治疗原发肿瘤上赢得宝贵的时间。

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