香菇多糖腹腔灌注联合热化疗治疗进展期胃癌

房文铮,陈锦华,欧阳学农

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,多数患者确诊时已处于进展期。外科手术目前仍是进展期胃癌治疗的主要手段,但即使是完全切除肿瘤及转移区域淋巴结后,局部复发率仍高达50%以上[1],术后5年生存率也仅为10%～49%[2]。腹腔游离癌细胞(exfoliated cancer cell,ECC)及其形成的微小癌灶是导致腹腔转移的主要原因。因此,杀灭腹腔脱落癌细胞,提高患者术后生存率成为国内外专家学者关注的重点。我科自2003年1月至2004年3月采用香菇多糖(Lentinan,LNT)腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗进展期胃癌,随访5年,对疗效进行跟踪随访,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我科96例经术后病理确诊,无远处脏器转移的进展期胃癌患者。单纯随机分为香菇多糖腹腔热灌注化疗联合全身化疗组(LNT组)32 例,顺铂腹腔热灌注化疗联合全身化疗组(DDP组)34例,单纯全身化疗组(CHE组)30例。LNT组男22例,女10例,年龄27 ～69岁;DDP组男21例,女13例,年龄29 ～70岁;CHE组男21例,女9例,年龄28 ～68岁。所有患者术前均无新辅助放、化疗史;KPS评分≥70分;预期生存期3个月以上。三组患者临床资料在年龄、性别、病变部位、疾病分期、病理类型、手术方式上经统计学分析不存在差异,具有可比性。

1.2 治疗方案

1.2.1 腹腔热化疗方案 LNT组及DDP组均于手术后1周开始行腹腔灌注联合腹部射频透热治疗,每2周1次,共4 次。采用单次直接灌注法。LNT组予以香菇多糖(LNT)3mg/m2+生理盐水1500 ～2000 m l腹腔灌注;DDP组予以顺铂(Cisplatin,DDP)40mg/m2+生理盐水1500 ～2000 ml腹腔灌注(为预防DDP的肾毒性,适量水化利尿3天)。灌注后嘱患者卧床,每15分钟变换体位1次,使药物与腹腔充分接触。术后30分钟行腹部射频透热治疗。射频透热治疗采用HY-7000 型射频治疗机,频率40.68 MHz,电容式加热,选择电极直径300 mm电极板,治疗入射功率500 ～1100 W,反射功率控制在2%以内,定位以脐部为治疗中心,电极板与皮肤之间用水袋冷却降温及耦合,肛温在实时监测下高温相控制在40.5 ～43.5℃,持续25 ～35分钟。每次治疗时间为60分钟。CHE组单纯采用全身化疗。

1.2.2 静脉化疗方案 三组患者均于术后第4周开始给予 TAX、CF、5-FU方案化疗。紫杉醇(TAX):175 mg/m2,静滴 3 小时,Day1;亚叶酸钙(CF):0.2 g/(m2◦d),静滴Day1 ～5;氟脲嘧啶(5-FU):500 mg/(m2◦d),静滴5小时,Day1 ～5。3周为1周期,共用4周期。

1.3 疗效评价及随访 治疗期间每两个静脉化疗周期治疗结束后行胸部CT、全腹部CT/MR检查。治疗结束后第1年每3个月随访1次,第2 年每6个月随访1次,以后每年随访1次。定期复查血常规、肝肾功能、肿瘤标志物。胃镜及腹部 CT第1年、第2年每半年1次,以后每年1次。治疗前后观察三组患者不良反应。不良反应按WHO化疗毒性反应标准判定。

1.4 统计学处理 经SPSS 10.0统计软件处理,三组间治疗副反应比较用χ2检验;随访数据以Kaplan-Meier法计算生存率,两组间生存率的差异采用logrank检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效评估 三组患者均按要求完成治疗及随访。1 年生存率LNT组90.62%(29/32),DDP组88.24%(30/34),CHE组80%(24/30),三组比较无显著差异(P＞0.05);3 年生存率 LNT组75%(24/32),DDP组70.59%(24/34),CHE组 50%(15/30);5年生存率LNT组50%(16/32),DDP组47.06%(16/34),CHE组33.33%(10/30)。三组比较LNT组及DDP组3年、5年生存率均较CHE组有较大提高,但没有统计学意义。中位生存时间LNT组52.3 个月、DDP组 52 个月,较CHE组的31.9个月分别延长了20.4个月、20.1 个月。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,并检验两曲线间差异,结果发现:LNT组与CHE组存在显著差异(P=0.0486),DDP组与CHE组也存在显著差异(P=0.0344),而LNT组与DDP组相比无统计学差异(P=0.8644)。

2.2 不良反应 三组患者治疗过程中均未发生吻合口瘘、化学性腹膜炎等严重不良反应。不良反应多在Ⅱ度以内,仅DDP组中有9人次发生Ⅲ度胃肠道反应,经对症处理后症状缓解,未干扰治疗的进行。就发生率而言三组存在差异,DDP组在胃肠道反应及腹痛腹胀发生率上明显高于LNT组及CHE组(P＜0.05),见表1。

表1 三组不良反应比较(%)

3 讨 论

腹腔化疗(intraptritoneal chemotherapy,IPC)以杀灭ECC为目的,是一种高选择性区域治疗方法。它能实现腹腔高浓度给药,起到淋巴化疗和防止肝转移的作用;同时能降低体循环药物浓度,减轻全身不良反应[3]。局部射频热疗可通过增加肿瘤细胞膜通透性,提高乏氧细胞的氧合作用,提高腹腔化疗的疗效[4]。二者联合运用具有协同作用。

DDP是最早发现与热疗有协同作用的药物之一,热疗可促进DNA与铂的结合,并可使药物到达细胞内的浓度增加,还可抑制DDP作用后细胞对DNA的修复[5]。近年来有学者将其运用于临床,发现DDP结合射频热疗治疗晚期恶性消化道肿瘤具有良好的效果[6]。腹腔给药后DDP经肝脏代谢后多以非毒性形式进入体循环,不良反应大大降低,但未完全消失[7]。常见的有无力、消化道反应、腹胀、腹痛、肠麻痹、化学性腹膜炎等,这些不良反应在一定程度上影响了患者治疗期间的生活质量,甚至可能影响全身治疗的运用。因此,本研究采用LNT替代DDP与热化疗联合治疗进展期胃癌。LNT无细胞毒作用,主要通过加强宿主抗肿瘤的细胞免疫机制,产生抗肿瘤效应。LNT[8]能提高自然杀伤细胞(NK细胞)活性,促进杀伤性T淋巴细胞成熟,从而杀伤肿瘤细胞。局部给药可促进肿瘤组织内免疫细胞功能,并使肿瘤特异性的杀伤性T淋巴细胞诱导增强。欧阳学农等[9]研究表明, LNT腹腔热灌注联合热疗可提高癌性腹水治疗的有效率。

本研究结果显示,进展期胃癌术后采用LNT或DDP腹腔灌注联合射频热疗联合全身化疗的患者生存期均较单纯采用全身化疗的患者延长。表现在Kaplan—Meier生存曲线上LNT组与DDP组患者中位生存时间较CHE组明显延长,生存期较CHE组存在更大优势。说明进展期胃癌术后腹腔灌注/局部射频热疗联合全身静脉化疗远期疗效及预后优于单纯静脉化疗。值得注意的是,采用LNT腹腔灌注患者获得了与DDP腹腔灌注患者相当的3年、5年生率及生存获益。在对治疗不良反应的观察中发现,LNT腹腔灌注治疗的患者其不良反应明显低于DDP腹腔灌注者,表现在胃肠道反应及腹痛腹胀发生率上明显低于DDP腹腔灌注者,在一定程度上提高了患者治疗过程中的生活质量。

综上所述,LNT腹腔灌注/局部射频热疗联合化疗的治疗方法具有疗效确切、毒副反应小的优点,可以作为提高进展期胃癌患者术后疗效及远期生存的方法,值得在临床上推广运用。

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