胃肠道间质瘤的诊断及预后探讨①

王霖

(昆明结核病防治院 云南昆明 650301)

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTS)是指起源于胃肠道壁原始或幼稚间质干细胞(Cajall细胞)的具有多向分化特征的,有别于经典的平滑肌瘤和神经来源肿瘤的一类异质性肿瘤。随着超微结构和免疫组化研究的深入,经过多年的研究,人们对GISTS有了较明确的认识。基于目前的认识,GISTS的确诊还主要依靠病理和免疫组化。本文收集2005年1月至2009年5月GIST患者42例,将其临床、病理学特征及预后报道如下。

1 材料与方法

1.1 标本来源

收集我院2005年1月至2009年5月GISTS患者42例。全部标本经10%福尔马林固定,常规石蜡包埋。

1.2 试剂

免疫组化抗体CD117、CD34、Des、Actin、SMA、S-100、Ki-67、bcl-2均购自福州迈新公司。

1.3 免疫组织化学染色

用S-P法免疫组织化学染色,用已知阳性片做阳性对照,PBS液代替一抗做阴性对照。操作过程严格按照说明书操作。

1.4 结果判断

CD117、CD34、Des、Actin、SMA、bcl-2为胞质表达,部分为胞膜和胞质共同表达;Ki-67为胞核表达;S-100为胞核表达,部分为胞核和胞质共同表达。免疫组化结果根据阳性细胞占肿瘤细胞比例≥10%为阳性,反之为阴性。

1.5 良恶性标准

生物学行为分组根据Fletcher CD等[1]:I组(极低度侵袭危险性)、Ⅱ组(低度侵袭危险性)、Ⅲ组(中度侵袭危险性)、Ⅳ组(高度侵袭危险性)。

1.6 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件对统计资料进行χ2检验或校正χ2检验及相关分析,以(P<0.05)表示差异有显著性。

2 结果

2.1 临床资料

42例GISTS发生于食道2例,胃16例,小肠10例,结/直肠12例,腹腔2例。42例GIST在消化道中分布情况见表1。其中I组(极低度侵袭危险性)4例,Ⅱ组(低度侵袭危险性)2例,Ⅲ组(中度侵袭危险性) 16例、Ⅳ组(高度侵袭危险性)20例。男性26例,女性16例,年龄几乎在33～67岁,平均50岁,但有1例为6.5岁的儿童。常见症状:吞咽不适2例,便血14例,恶心呕吐10例,腹块6例,体检发现4例,其他手术时发现6例。随访半年至3年,其中5例复发或转移(6～24个月),4例转移到腹腔及肝脏,1例全身转移,2例死亡。

2.2 病理资料

2.2.1 肉眼检查 肿块大小1.0～16.0cm。大多数为境界清楚的包块,卵圆形,结节状或分叶状,部分有包膜。切面灰白、灰红,实性,质韧,部分肿瘤呈鱼肉状伴出血、坏死及囊性变。I组体积较小,切面质韧;Ⅲ组Ⅳ组质嫩“鱼肉样”;Ⅱ组介于二者之间,部分伴坏死、出血及粘液样变。

2.2.2 镜检 GISTS的组织学表现多种多样,但主要有梭形及上皮样细胞两种基本成分以梭形细胞多见或二者混合存在。梭形细胞浆轻至中度嗜酸性,核长梭形,两端钝圆“腊肠样”染色质分散,核仁不明显,编织状或鱼骨样排列,部分核细长,栅栏状排列。上皮样细胞形态不一,圆形或多边形,胞浆丰富,弱嗜酸性,核周空亮或偏位,呈浆细胞样、印戒样细胞,核仁明显,可见瘤巨细胞,片状、巢状分布。Ⅲ组Ⅳ组GIST瘤细胞呈浸润性生长,细胞轻至重度异型,核分裂明显,肿瘤中央坏死常见。

2.2.3 免疫组织化学检测 42例GISTS中Des(+)4例(9.5%),SMA(+)14例(33%),Actin(+)12例(28.6%),CD34(+)36例(85.7%),CD117(+)40例(95.2%),S-100(+)12例(28.6%)。以上免疫组化的指标阳性与否与肿瘤的恶性度无关(P＞0.05)。Ki-67(+)22例(52.4%),bcl-2(+)28例(66.7%),其中I组GISTS Ki-67均为阴性,随着危险级别增高,阳性率增高,差异有显著性(P<0.05)。bcl-2表达与Ki-67相反,差异有显著性(P<0.05)见表2。

3 讨论

表1 42例GISTS在消化道中的分布情况

表2 42例GISTS的免疫组化检测结果

GISTS是一类发生胃肠壁最常见的间叶源性肿瘤,还可累及网膜、肠系膜,以及腹膜后。根据肿瘤的分化特征,形态上表现为梭形和(或)上皮样细胞,在常规HE染色中很难与典型的平滑肌瘤,神经鞘瘤相鉴别。免疫组化是目前最为有效的诊断手段。临床上对于发生在消化道的实体肿瘤,光镜表现为典型的细胞形态,如再获得CDl17阳性的免疫组织化学结果,则可确诊GISTS[2]。

本组42例GISTS以胃、小肠、大肠发生率最高,分别为38%、23.8%、28.6%,食道和其他部位罕见(4.8%)。患者绝大多数为成年人,几乎在33岁以上,本组最小发病年龄为6.5岁。GISTS偶见儿童,Terada等[3]曾报道过1例发生于4岁女孩的GISTS。

胃肠道间质瘤是一类具有自身形态学特点、特定的免疫表型和遗传学特征的肿瘤,在光镜和电镜形态上它有不恒定的、多变的表现形式。HE染色下的光镜形态与平滑肌瘤和神经鞘瘤相互间较易混淆,故应用免疫组织化学给予辨别和认识是诊断GIST必不可少的手段。在免疫组织化学标记中,KIT受体酪氨酸激酶(CD117)是GISTS最特异和敏感的标志物。杜春燕等[4]对103例GISTS进行免疫组织化学检测,发现CD117阳性95例(92.2%)、CD34阳性59例(57.3%)、SMA阳性7例(6.8%)、SIO0阳性9例(8.7%),另有7.8% GISTS为KIT阴性。本组研究CD34阳性率为85.7%,CD117阳性率为95.2%,其中CD34阳性组中有2例CD117阴性,CD117阳性组中有4例CD34阴性。在诊断GISTS中CD117抗体具有较好的敏感性和特异性。研究表明CD34在GISTS的诊断中具有很高的特异性和敏感性,但随GISTS发生部位不同有所差异,由胃、小肠到大肠其阳性率逐渐有所降低,但对于CDI17阴性病例有补充作用。因此,联合检测CD117、CD34的表达有利于提高GISTS的诊断率[5]。本组有14例向平滑肌分化,12例向神经分化。因此,其他免疫组化标记物对判断GISTS的分化方向和鉴别诊断也有着重要作用。

CD117与GISTS的关系是通过卡哈尔间质细胞(Cajall细胞)发现的。有学者研究认为该细胞具有启动平滑肌的自发性收缩功能,并可表达c-kit蛋白[6]。c-kit原癌基因位于人染色体4q11-12,它的产物是Ⅲ型酪氨酸激酶生长因子受体,属免疫球蛋白超家族成员,排列序号为CD117,在黑色素细胞、生殖细胞和造血细胞3个细胞系的发育中起重要作用,研究表明卡哈尔间质细胞和GISTS均表达CD117,不论GISTS的发生部位和细胞组成,CD117都有较高的阳性率[7]。对比研究证明CD117对真性平滑肌瘤和神经鞘瘤全部呈阴性[6～7]。CD34是一种骨髓造血干细胞抗原,在GIST诊断中有很高的特异性和敏感性,真正胃肠道内外平滑肌瘤和神经鞘瘤基本不表达[8],可标记内皮细胞、一些间叶细胞及相应的部分肿瘤,如血管源性肿瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、孤立性纤维性肿瘤等。

因此,以CD117和CD34为主的此组抗体能有效的将GISTS从以往的消化道“平滑肌(肉)瘤、(恶性)平滑肌母细胞瘤、(恶性)神经鞘瘤”中准确地区分开来,提示CD117和CD34在正确认识GISTS的过程中发挥了重要作用,肯定了此组抗体尤其是CD117的辅助诊断价值。

GIST的确诊要经过术后病理和免疫组化检查证实,但是免疫组化的指标阳性率与否与肿瘤的恶性度无关。伍小军等认为,原发灶大小和核分裂象是判断肿瘤恶性程度的重要指标,全部的GIST都应视为具有潜在恶性[9]本组Ki-67阳性率为52.4%,随GIST形态学恶性程度的增加而阳性率增高;bcl-2阳性率为66.7%,随GIST形态学恶性程度的增加而阳性率减少,差异有显著性。提示Ki-67和bcl-2可作为GIST的预后参考指标。

对于肿瘤良、恶性方面,国内大多数学者认为肿瘤的大小及核分裂的多少是判断良恶性的重要指标,而国外学者对所有间质瘤具有潜在恶性这一观点已达成共识,认为GIST不能简单以良、恶性划分,而是应该以风险程度分级。美国国立卫生研究院(NIH)的GIST的风险程度的分级与肿瘤的直径和细胞核分裂数关系的标准,肿瘤部位和免疫组化抗体蛋白阳性率与肿瘤危险程度无相关性,肿瘤是否浸润周围组织与风险程度无显著相关性[10]。总之,GIST的确诊要经过术后病理和免疫组化检查证实,对于肿瘤的生物学行为虽有较多的认识,但还有待进一步探讨。

[1]Fletcher C D,Bem a n J J,Corless C,et a1.Diagnosis O fgastroi Ntestinal Stromal Tumors:a Consensus Approach[J].Hum Pathot,2002,33:459～465.

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[3]Terada R,Ito S,Akama F,et al.Clinical and histopathological features of colonic stromal tumor in a child[J].Jgastroenterel,2000,35:456～459.

[4]杜春燕,师英强,傅红,等.胃肠道间质瘤103例预后分析[J].中国实用外科杂志,2007,27(4):297～299.

[5]胡达水,胡海,万志刚.胃肠间质瘤免疫组织化学特征及临床诊[J].实用临床医学,2009,10(5):11～13.

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[7]Graad t van Roggen JF,Velthuysen ML,Hogendoorn PC.The histopathologial differential diagnosis of gastrointestinal stromal tumors[J].J Clin Pathol,2001,54:96～103.

[8]Erlandson RA,K limstra DS,Woodruff JM.Subclassification of gastrointestinal stromal tumors based on evalution by electron m icroscopy and immmunohistochem istry[J].Ultrstruct Pathol,1996,20:373.

[9]伍小军,万德森,潘志忠,等.胃肠道间质瘤大小与预后[J].肿瘤研究与临床,2006,18(8):520～524.

[10]裴静,汪圣毅,程云生.75例胃肠问质瘤诊治分析[J].安徽医药,2008,12(8):708～710.