CCND1基因G870A多态性与消化系统肿瘤的遗传易感性

陈凤收 吕武 郭妮娜 门士虎 赵文娟 中国医科大学七年制临床医学系

CCND1基因G870A多态性与消化系统肿瘤的遗传易感性

陈凤收 吕武 郭妮娜 门士虎 赵文娟 中国医科大学七年制临床医学系

肿瘤被认为是一种细胞周期病。细胞周期蛋白D1在正常细胞周期的调控中扮演重要角色。CCND1基因的G870A多态性可能影响包括消化系统肿瘤在内的多种肿瘤的遗传易感性。近年来, CCND1基因G870A多态性与消化系统肿瘤遗传易感性的关系日益受到重视。但CCND1基因G870A多态性与消化系统肿瘤遗传易感性相关性的研究结果仍然存在分歧，而且部分消化系统肿瘤的研究较少或者缺乏研究。

消化系统肿瘤；CCND1基因；G870A多态性；遗传易感性

肿瘤被认为是一类细胞周期性疾病，细胞生长周期的失调在肿瘤的发生发展中起关键作用。细胞周期蛋白D1在正常细胞周期的调控中扮演重要角色，编码细胞周期蛋白D1的基因即CCND1基因的G870A多态性可能与多种肿瘤的遗传易感性相关。在此就近年来CCND1的G870A多态性与消化系统肿瘤的遗传易感性相关性的研究做一综述。

1.CCND1的定位与功能

CCND1基因位于1lql3染色体，包括5个外显4个内含子，长约15kb，编码细胞周期蛋白 D1。细胞周期蛋白D1与CDK4结合成复合物，该复合物与视网膜母细胞瘤编码蛋白(pRb)结合，使pRb的Ser和Tyr残基磷酸化，释放出转录因子E2F，驱动细胞由G1期进入S期，促进细胞增殖[1]。细胞周期蛋白Dl的出现仅局限于G0期和G1早期，进入S期前降解，同时其作为细胞G1／S调控检测点的重要调节蛋白，过表达则引发细胞G1/S期调控检测点失调，引发细胞不可逆异常增殖[2]。

2.CCND1的G870A多态性对细胞周期蛋白D1的影响

CCND1基因在第4号外显子最后一个碱基上存在G870A多态性[3]。CCND1基因G870A多态性使CCND1基因的mRNA通过两种不同的方式被剪切，产生两种特性不同的转录子，即完整转录子a和截短转录子b[4]。这两种不同剪切方式形成的mRNA所合成的蛋白质都带有正常生物学功能的细胞周期蛋白区，但b型细胞周期蛋白D1半衰期延长[1，4]。转录子a 可等量来源于CCND1基因 A 、G等位基因,而转录子b则主要来自A等位基因，这就可能导致细胞周期蛋白D1的生物学特性因基因型的不同而发生改变，特别是AA基因型可能表达半衰期更长的细胞周期蛋白D1，使细胞异常增殖，影响肿瘤的易感性[5]。

3.CCND1的G870A多态性与消化系肿瘤的遗传易感性

3.1.CCND1的G870A多态性与结直肠肿瘤的遗传易感性

CCND1基因多态性G870A与结直肠肿瘤的遗传易感性相关性的研究结果并不一致。

有研究表明A等位基因或AA基因型增加发生结直肠肿瘤的风险[6-10]。Josifovski等的研究显示把病例组按照性别、年龄及微卫星不稳定状态进行分组后，微卫星不稳定阳性的A基因携带者(OR=2.3644；95%CI:1.0291-5.4327)以及同样状态下小于60岁的A基因携带者(OR=3.8；95%CI: 1.3516-10.6837)，结直肠癌的发病风险增加，且对于男性来说A等位基因增加结直肠癌发病风险的作用更显著[6]。一项关于上海地区结直肠癌的研究显示：A的结直肠癌的发病风险是G的1.40倍(95%CI：0.99-1.97)；与GG基因型相比, AG基因型的结直肠癌的风险增加至1.99倍(95%CI：0.94-4.20), 而AA基因型的结直肠癌的风险显著增加至2.46倍(95%CI：1.09-5.56)[7]。Forones等的研究指出有结直肠癌家族史的AA或AG基因型的人群结直肠癌的发病风险提高（OR=3.63；95%CI：1.25－10.5)[8]。但其研究也指出GG基因型能够提高转移的机率（OR=3.47；95%CI: 1.38－8. 68），且比其他基因型平均早发病8年[8]，这与另一项研究[10]结果不一致。Grü nhage等的研究指出在家族性结肠癌中，与对照组相比，病例组中AA纯合子比GG纯合子更频繁(OR=2.119； p=0.045)[9]。Talseth等的研究显示携带错配修复基因hMSH2 变异的结直肠癌患者中GG基因型患者平均比AA基因型患者晚发病30年，比AG基因型患者晚发病24年，AG/ AA联合分析，比 GG基因型平均早发病26年[10]。

有些研究结果表明CCND1G870A多态性与结直肠肿瘤的遗传易感性无关[11-13]。

3.2.CCND1的G870A多态性与上消化道肿瘤的遗传易感性

在上消化道肿瘤的研究结果也不一致。有些研究显示A等位基因或AA基因型增加上消化道肿瘤的发病风险[1，14，15]。2007年的一项研究显示与GG基因型相比，AA基因型能够显著增加食管鳞癌的发病风险(OR=1.5；95%CI：0.98-2. 4)，其研究也指出AA基因型对食管鳞癌易感性的影响与吸烟量有关[14]。Tahara等关于胃癌癌前病变的一项研究显示AA基因型能够明显提高肠上皮化生的危险（幽门螺杆菌调整下OR=1.8；95% CI:1.03-3.15），在61岁或年龄更大的人群中，这种效果更加显著[15]。刘耀煌等的研究显示携带AA基因型个体患胃癌的危险性增加（0R=2.6O；95%CI:1.47-4.58）[1]。

也有研究显示携带G等位基因或GG基因型能够增加上消化道肿瘤的发病风险[16]。2008年贾皑等的研究表明携带AA基因型个体发生胃癌危险是携带GG型个体的0.28倍；在男性、年龄≥60岁及幽门螺杆菌感染组中，携带GG基因型人群胃癌的发病风险更高[16]。

另外，有的研究结果显示CCND1G870A多态与上消化道肿瘤发病风险无关[17]。

3.3.CCND1的G870A多态性与肝肿瘤的遗传易感性

CCND1的G870A多态性与肝肿瘤的遗传易感性相关性的研究较少。朱忠政等的研究显示在女性，与AA基因型相比, AG基因型的肝细胞肝癌风险增加至1.54倍(95%CI:0.79-3.01)，而GG基因型的肝细胞肝癌风险显著增加至2.63倍(95%CI:1. 20-5.78)[4]。

4.小结

目前, CCND1基因G870A多态性与消化系统肿瘤遗传易感性的相关性的研究结果仍然存在分歧，这些分歧可能与样本量大小、种族的差异和疾病遗传异质性等诸多因素有关, 仍需要扩大样本数量、统一研究方法及改善统计标准, 以进一步深入研究。同时有些消化系统肿瘤如肝肿瘤、胰腺肿瘤等的遗传易感性与CCND1基因的G870A多态性的相关性的研究较少或缺乏研究。CCND1的G870A多态性与其他肿瘤危险因素如肿瘤易感基因、其他基因多态性等联合对消化系统肿瘤遗传易感性的影响的研究也比较缺乏。

[1]刘耀煌,方向明,方志军. 细胞周期蛋白D1基因多态性与胃癌易感性的分析[J].检验医学与临床.2009,6(24):2117-9.

[2]隋军,高伟,李晓等.细胞周期素D1G870A基因多态性与鼻咽癌的相关性研究[J].中华耳鼻喉头颈外科杂志.2009, 44(3)：227-31.

[3]Hosokawa Y,Tu T,Tahara H,etal.Absence of cyclin D1/PRAD1 point mutations in human breast cancers and parathyroid adenomas and identification of a new cyclin D1 gene polymorphism[J].Cancer Lett,1995,93(2):165-70.

[4]朱忠政,丛文铭,冼志红等.细胞周期蛋白D1基因多态性与肝细胞癌遗传易感性的相关性[J].中华肿瘤防治杂志.2007,14 (20):1521-3.

[5]王瑞,张健慧,李琰等.中国人肺癌易感性与CyclinD1(A870G)遗传多态性的研究[J].肿瘤.2003,23(5):364-6.

[6]Josifovski T,Matevska N,Hiljadnikova-Bajro M,etal.Cyclin D1G870A variant is associated with increased risk of microsatellite instability-positive colorectal cancer in young male patients[J].BJMG，2007,10(2):29-36.

[7]荆佳晨,熊文坚,金惠等.CCND1基因A870G多态与结直肠癌遗传易感性的相关性[J].世界华人消化杂志.2008,16(22): 2553-6.

[8]Forones N M,Lima JMd,Souza LG d,etal. Cyclin D1G870A polymorphism in Brazilian Colorectal Cancer Patients[J].J Gastrointest Canc,2008,39(1-4):118-23.

[9]Grunhage F,Jungck M,Lamberti C,etal. Association of familial colorectal cancer with variants in the E-cadherin (CDH1)and cyclin D1(CCND1) genes[J].Int J Colorectal Dis,2008, 23(2):147-54.

[10]Talseth BA,Ashton KA,Meldrum C,etal. Aurora-A and Cyclin D1polymorphisms and the age of onset of colorectal cancer inhereditary nonpolyposis colorectal cancer[J]. Int J Cancer, 2008,122(6):1273-7.

[11]朱忠政，王爱忠,贾杭若等.细胞周期蛋白D1基因多态与人结直肠癌遗传易感性[J].解剖科学进展.2008,14(4):357-60.

[12]Tan XL,Nieters A,Kropp S,etal.The association of cyclin D1G870A and E-cadherin C-160A polymorphisms with the risk of colorectal cancer in a case control study and meta-analysis[J].Int J Cancer,2008,22(11): 2573-80.

[13]Liu B,Zhang YJ,Jin MJ,etal.Association of selected polymorphisms of CCND1,p21 and caspase8 with colorectal cancer risk[J].Mol Carcinog,2010,49(1):75-84.

[14]Jain M,Kumar S,Lal P,Tiwari A,Ghoshal UC,Mittal B.Role of BCL2(ala43thr),CCND1 (G870A)and FAS(A-670G) polymorphisms in modulating the risk of developing esophageal cancer[J].Cancer Detect Prev,2007,31(3):225-32.

[15]Tahara T,Shibata T,Yamashi H,etal.Effect of cyclin D1 (CCND1) polymorphism on gastric premalignant condition[J].Clin Chem Lab Med, 2008,46(12):1696-701.

[16]贾皑,龚均,厉英超等.细胞周期素D1基因多态性与胃癌关系的研究[J].中华消化杂志.2008,28(10):690-93.

[17]Tahara T,Shibata T,Yamashi H,etal. Association between cyclin D1(CCND1) polymorphism and gastric cancer risk in Japanese population[J].Hepatogastroenterology, 2009,56(93):1232-5.

10.3969/j.issn.1001-8972.2010.15.087