一项Ⅱb期临床试验的风险与受益分析

殷海波,连凤梅,张云如,沈瑞英,仝小林,王映辉,朴炳奎,赵 军,杨荷蓉,张菊敏,顾丽贞

(中国中医科学院广安门医院,北京 100053)

伦理委员会审查一项临床试验,必须评估预期受益与风险,保护受试者的权利,保障受试者的利益,使受试者的利益最大化、风险最小化,这是众所周知的原则。[1]然而,在现实工作中,如何具体分析、确定患者的预期受益和可能存在的风险,如何正确评估患者的受益/风险比,却鲜见报道。本文将我院伦理委员审查的一项临床试验的情况报告如下,希望能对我国中药临床试验的伦理审查中对具体的受益与风险的分析提供参考。

1 临床试验资料

该药为某中药提取的有效部位的粉针剂。已经进行了Ⅰ期、Ⅱa期临床试验。Ⅰ期临床试验完成了50例健康受试者耐受性的试验,其中单次给药耐受性试验共完成 32例(30mg 4例 、60 mg6例 、120mg 6例 、180 mg6例、240mg6例 、300mg 4例),连续 7d的多次给药耐受性试验共完成 18例(120 mg 6例、180mg 6例、240 mg 6例)。Ⅱa期临床试验完成了用药 2周的53例慢性乙型病毒性肝炎患者的剂量对照试验(10mg 18例 、90 mg17例 、180 mg18例 )。

单次给药耐受性试验中,300mg组有 2例受试者的 ALT升高(59.4U/L、43.3 U/L),高于正常值上限。同时该 2例受试者的 AST也较基线数值升高,未高于正常值上限,但ALT、AST同时较基线数值升高的病例数有 5例(60 mg 2例、120 mg 2例 、240 mg 1例 )。

多次给药耐受性试验中,120 mg、180 mg组分别有 4例(152.1 U/L、56.5 U/L、48.2U/L、49 U/L)、2例 (44.7 U/L、42.5 U/L)出现 ALT升高,高于正常值上限;未高于正常值上限,但 ALT较基线数值升高的病例数有 9例(120mg1例、180mg4例、240mg4例);ALT升高,同时 AST也较基线数值升高的病例数有 11例(120mg4例、180 mg4例、240mg 3例)。

Ⅱa期临床试验的目的是评价该药物对轻中度慢性乙型肝炎患者的降酶退黄保肝利胆作用,主要评价指标为 ALT、AST、TBIL。多中心临床试验的结果表明,给药 2周后,主要评价指标较基线测定值下降的三组间差异无统计学意义。FAS中 ,10 mg、90mg、180mg组的 ALT、AST、TBIL的平均下降值分别为 103.59 U/L vs.63.04 U/L vs.55.98 U/L、37.58 U/L vs.41.14 U/L vs.26.53 U/L、4.42 mmol/L vs.4.28 mmol/L vs.1.49mmol/L。

Ⅱb期临床试验的目的是评价该药物对急慢性病毒性肝炎的保肝降酶作用,主要评价指标为 ALT、AST、TBIL。疗程用药为 4周 ,分为 4组 ,分别为 60 mg、120mg、240mg、阳性药物对照组。例数为 120例,每组 30例。

2 伦理审查

2.1 转氨酶升高与试验药物的关系

在Ⅰ期临床试验中,ALT升高的事件发生与用药的时间和剂量有着密切的关系:服药后发生,随着剂量的增高,转氨酶升高的程度也加重。用药次数增加,转氨酶升高的发生频率也增加,该情况在停药后均减轻或消失。根据不良事件与试验药物关联性评价标准以及上述事实,伦理委员会认为,转氨酶升高可能与试验药物有关。

2.2 药物的疗效分析

分析Ⅱa期临床试验的结果,可以看到,随着剂量的增加(1倍、9倍、18倍),降酶的疗效未增加反而有降低的趋势。因为没有安慰剂对照,加上受试例数每组不足 20例,故 10 mg、90mg、180 mg均是该药物的有效剂量还是无效剂量,很难得出结论。因此,Ⅱa期临床试验的结果不支持该药物的降酶疗效。

2.3 Ⅱb期临床试验的伦理审查

申办者提出,Ⅱa期药物的降酶疗效未得出阳性的结论,可能是由于剂量不足或疗程不够。因此,准备在Ⅱb期将疗程延长一倍即用药 4周,剂量由 Ⅱa期的 10 mg、90 mg、180 mg调整为 60mg、120 mg、240mg,增加阳性药物对照组,并且加大每组受试例数。伦理委员会认为,Ⅱb期的最高剂量采用多次给药耐受性试验的最高剂量,从安全性的设计角度看就不妥。通过对Ⅰ期的分析,转氨酶升高可能与试验药物剂量有关。因此,Ⅱb期增加剂量不符合伦理。该药物拟治疗的受试患者均转氨酶升高,在试验过程中,疾病本身有可能表现为转氨酶的持续上升。在Ⅱa期 2周疗程的情况下,可能由于疾病本身、药物降酶作用、药物的不良反应导致了随着剂量的增加,药物降酶的疗效未增加反而有降低的趋势。从Ⅰ期单次与多次的数据分析,在单次试验中,只有 300 mg组出现2例 ALT高过正常值上限的情况,且高出的幅度较小(小于 1.5倍),而多次试验中,120mg即出现 4例 ALT高过正常值上限的情况,且高出的幅度较大(最大超过 3倍)。用药的次数与 ALT升高的频次、强度有一定的关系。不能排除用药时间延长后,药物的不良反应效应超过了药物降酶作用,从而耽误受试者的病情进而给受试者带来伤害。因此,Ⅱb期增加疗程不符合伦理。

2.4 风险与受益的分析

伦理审查认为,该药用于肝病保肝降酶,作用靶点肯定在肝脏。但从Ⅰ期、Ⅱa期临床试验的结果看,应用于患者的使用剂量却可能会导致转氨酶的升高,造成肝功能的损害。病毒性肝炎的患者,肝脏本身已经成为易感脏器,对损伤肝功能的药物耐受性相对较差,故而患者预期承担的风险相对较大。而用药从 10mg-180mg,患者的转氨酶降低未见到明显的剂量关系,可以预测患者的受益可能非常小。因此,在增加剂量、延长疗程的Ⅱb期临床试验中,患者预期的风险高于预期的受益。

2.5 审查结论

根据申办单位提供的资料,Ⅰ期原始资料中多例健康受试者 ALT、AST升高,Ⅱa期统计报告显示,随着药物剂量的增高,疗效未见优势,患者预期承担的风险比预期的受益大,故而伦理委员会的最终审查意见为:不同意该临床试验在我院进行。

3 讨论

关于临床试验中受试者权益保障这个话题,学者多从临床试验设计[2-3]、伦理委员会机构管理制度建设[4-5]等角度进行论述,笔者也曾从分析既往干预措施、限制目标疾病严重程度、干预疗程等角度考虑过对安慰剂对照临床研究中使受试者受益最大化的措施,[6]在具体案例中的详细评估,仅见到有学者介绍不良反应发生率高的复方蛇床子制剂的伦理审查,[7]其他方面,如因预期疗效不好而使受试者受益减少的具体案例却很少有学者评述。在本文介绍的案例中,其既往的研究,因为缺乏安慰剂对照,从伦理的角度无法评估药物的治疗效应,只能认为受试者的预期受益相对较小。因此,伦理委员会评定患者预期承担的风险比预期的受益大,未支持其进一步的临床研究。

本案例也提示,由于受试药物是经现代科学技术和工艺设备提取的中药部位,原来中药的性味归经已经发生了变化。普遍来说,中药部位制剂缺乏临床使用经验,其剂量与临床效应、毒副作用的关系并不明确。在Ⅰ期临床及中药提取的有效部位或有效成分的药物探索性试验中,试验设计如安慰剂对照是很关键的,这对于试验结果的评估至关重要。正因为如此,对于其预期的风险和受益也应当十分重视和关注,应当全面衡量、认真分析,尤其应当关注其不良反应。对该类药物的试验预期承担的风险与预期受益分析值得进行更深入的探讨和研究。

[1] 丘祥兴.医学伦理学[M].第 2版.北京:人民卫生出版社,2003,167-170.

[2] 沈瑞英,连凤梅.中药新药临床试验中的伦理问题[J].中国医学伦理学,2002,15(6):57-58.

[3] 王素珍,夏结来,刘典恩.药物临床试验设计的伦理思考[J].医学与哲学,2008,29(8):70-71,73.

[4] 沈奇,梁德荣,吴松泽.浅析药物临床试验中对受试者的权益保障[J].华西医学,2009,24(2):342-343.

[5] 王小云,梁兆辉,黄慧玲.中医药研究的伦理审查与实践[J].中国医学伦理学,2007,20(5):61-63,100.

[6] 连凤梅,殷海波.安慰剂对照临床研究的伦理学要求[J].中国医学伦理学,2008,21(6):121-122.

[7] 刘沈林,熊宁宁,刘芳,等.复方蛇床子制剂临床试验不良反应的伦理审查[J].中国临床药理学与治疗学,2004,9(2):238-240.