槲皮素的药理学作用及临床应用前景

刘明学，魏光辉（1.厦门大学附属第一医院儿外科，厦门市361003；2.重庆医科大学附属儿童医院泌尿外科，重庆市 400014）

槲皮素，化学名为3，3′，4′，5，7-五羟基黄酮，是植物界分布最广泛的黄酮类化合物，大约68%的植物中都含有槲皮素，多种食物（如洋葱、葡萄、苹果、草莓、樱桃、甘蓝、柑桔、茶等）及中草药（如番石榴、贯叶连翘、菟丝子、地锦草、刺五加、满山红、罗布麻、桑叶、银杏叶、侧柏叶、款冬花、桑寄生、三七、金荞麦等）均含此成分。依据饮食习惯的不同，人体平均每天摄入10～100 mg槲皮素。槲皮素具有广泛的生物学作用，如抗肿瘤、抗炎、抗氧化、降压、抗菌、抗病毒、抗过敏、抗血小板聚集和清除自由基等。现将槲皮素的药理学作用及临床应用前景作如下综述。

1 药理学作用

1.1 抗氧化作用和心血管保护作用

槲皮素具有很强的抗氧化作用，其心血管保护作用也与抗氧化作用密切相关。抗氧化作用和心血管保护作用的确切机制尚不完全清楚，可能与以下因素有关：（1）清除活性氧簇。在黄酮类化合物中，槲皮素清除活性氧簇包括过氧化物和活性氮的能力最强[1]。（2）通过抑制中性粒细胞的髓过氧物酶，降低低密度脂蛋白的氧化作用，从而减少患心脏病和动脉粥样硬化的风险[2]。（3）抑制黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶系统，是槲皮素降低病理条件下氧化损伤的另一重要机制[3]。（4）氧化应激发生时，减少脂质过氧化，维持膜结构完整性，从而保护细胞[4]。（5）通过抑制内皮素1的功能和抑制内皮素1诱导的蛋白激酶C（PKC）活性，发挥抗高血压作用和改善内皮功能[5]。

1.2 抗过敏及抗炎作用

槲皮素是一种有效的抗组胺药，在分子结构上，与通过影响细胞内钙水平和PKC活性、抑制组胺释放的色甘酸二钠相近。它能减少纤溶酶、单核细胞趋化蛋白-1和白细胞介素-6的释放，下调人肥大细胞组氨酸脱羧酶mRNA[6]。此外，槲皮素还能有效抑制粒细胞来源的白三烯B4。

除了抗过敏作用外，槲皮素还有较强的抗炎作用，能减少急性、慢性和亚临床症状的炎症过程，并能抑制巨噬细胞、小神经胶质细胞和肥大细胞产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）和氧化亚氮，减少致命的休克反应。其抗炎作用涉及不同的细胞内信号通路，如信号传导子及转录激活子1和核转录因子-кB（NF-kB）的激活，丝裂原活化蛋白激酶家族磷酸化和脂质筏积聚[7]。

1.3 抗病毒作用和抗菌作用

大约20年前，有学者发现槲皮素对人类免疫缺陷病毒（HIV）逆转录酶和DNA多聚酶β均有强烈的抑制作用[8]。槲皮素对其它病毒感染也有抑制作用，特别能降低剧烈运动后对流感病毒的易感性[9]，其具体机制尚不清楚，除了降低蛋白酶活性或抑制病毒复制外，可能与改变免疫功能有关。

槲皮素对细菌和真菌的抵抗作用比较有限，其抗菌作用与抑制修饰DNA拓扑结构的DNA解旋酶有关，这种只存在于原核生物中的酶是多种抗菌药物的靶标。有研究表明，豚鼠摄入槲皮素后能减少胃黏膜幽门螺杆菌的感染，同时能降低炎症反应和脂质过氧化反应[10]。

1.4 抗血小板作用

芦丁（一种槲皮素糖苷）的抗血小板作用机制已经被阐明：通过抑制PKC活性和血栓素A2形成，随之阻止磷脂酶C激活，从而阻碍磷酸化和细胞内钙动员，最终抑制血小板聚集。槲皮素通过类似的机制抑制血小板激活，但可能也有一些其他因素如血小板CD40和黏附分子参与抗血小板作用。最近研究表明，槲皮素和其它黄酮类化合物作用于血小板发挥生物学效应的靶标是3′，5′-环磷腺苷及环磷鸟苷磷酸二酯酶[11]。

1.5 磷酸二酯酶5（PDES）抑制作用

PDE5抑制剂通过提高细胞内环磷鸟苷水平刺激血管舒张。包括西地那非（商品名伟哥）、伐地那非在内的PDE5抑制剂，对勃起功能障碍有治疗作用。最近的研究显示，PDE5抑制剂也能有效地治疗其他疾病如肺动脉高压、胃肠道疾病、记忆力衰退、中风、糖尿病，并具有心脏保护作用[12]。通常，PDE5抑制剂能保护和增强人的内皮功能，选择性改善局部血供。体外试验显示，提纯的槲皮素具有强烈的PDE5A抑制作用，并且这种作用跟它的抗氧化作用无关。槲皮素抑制PDE5A的半效抑制浓度（IC50）是1.9 µmol·L-1，与阳性对照剂昔多芬前体苯氮嘌呤酮相近，也与淫羊藿苷（IC50为0.43 µmol·L-1）及淫羊藿次苷（IC50为2µmol·L-1）相近，后二者是存在于中草药淫羊藿的黄酮类化合物[13]。在我国，应用淫羊藿改善勃起功能障碍已有上千年的历史。这些发现还需要进一步的体内试验证实，但为发展植物来源的PDE5抑制剂提供了希望。

1.6 抗白内障作用

既往有报道槲皮素具有抑制晶状体醛糖还原酶的作用[14]，这一发现对预防糖尿病性白内障具有深刻影响。醛糖还原酶导致晶状体内山梨醇和其它的糖醇积聚，引起糖尿病性白内障，而糖尿病患者出现糖尿病性白内障后其死亡率会增加。

1.7 抗肿瘤作用

流行病学调查显示，多进食富含槲皮素的蔬菜和水果具有防癌抗癌作用。槲皮素具有部分雌激素作用，能有效地预防或治疗与雌激素有关的肿瘤，比如乳腺癌和前列腺癌。动物体内实验已证实槲皮素能减少乳腺癌的发病率。槲皮素不仅对乳腺癌和前列腺癌，而且对雌激素非依赖性的结肠癌和肺癌，都具有预防作用和可能的治疗作用[15]。

槲皮素抗肿瘤的机制已部分明确。槲皮素能抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ和DNA拓扑异构酶Ⅱ导致的DNA和染色体损伤，还能通过金属螯合作用和清除自由基的方式降低叔丁基过氧化氢和甲萘醌诱发的DNA单链断裂的发生率[16]。最近报道[17]，槲皮素能增加人结肠腺癌细胞株对TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）的敏感性。槲皮素使癌细胞表面的死亡受体重新分布，促进死亡诱导信号复合物形成，激活针对死亡受体刺激物的级联放大反应，增强了TRAIL的治疗效果。同样的作用机制也被证实存在于前列腺癌细胞[18]。槲皮素抗前列腺癌作用的另一机制是减少前列腺癌细胞的雄激素受体数量或降低雄激素受体功能[19]。因此，槲皮素抗肿瘤作用涉及多种机制。

2 临床应用

植物中的槲皮素多以亲水的糖苷形式存在，不易吸收。因此，槲皮素口服后的生物利用度成为人们关心的一个主要问题。在回肠造口术患者中进行的体内试验表明，糖苷形式的槲皮素在小肠内能被有效水解，经水解为槲皮素苷后，吸收率可高达65%～81%。槲皮素苷被吸收入血后，与转运蛋白结合，转运到组织后与血浆蛋白分离，作为细胞内的生物活性物质而发挥作用。在正常健康受试者口服C14标记的槲皮素苷后，其吸收率也高达36%～53%，t1/2＝20～72 h，在体内代谢后大部分以二氧化碳的形式排出体外，只有不到10%经粪尿途径排出[20]。总的说来，不管是来源于食物还是提纯制剂，槲皮素糖苷生物利用度都相当高。目前，槲皮素的临床应用范围正在迅速扩展，其临床试验主要集中在以下几方面。

2.1 过敏性疾病和炎性疾病的治疗

由于槲皮素具有抗炎和抗过敏的作用，可用于预防或治疗过敏性或慢性炎性疾病。然而，这方面的临床资料很少，目前只有2个利用提纯的槲皮素进行的临床试验。第一个研究中，以槲皮素（1 000 mg·d-1）对22名男性和女性间质性膀胱炎患者进行4周以上的治疗，患者口服槲皮素耐受良好，症状显著改善[21]。第二个研究是观察槲皮素对慢性前列腺炎综合征（非细菌性慢性前列腺炎和前列腺痛）的治疗效果。慢性前列腺炎综合征是一种常见病，目前缺乏有效的治疗措施。这项前瞻性随机对照试验包括30名男性患者，结果表明，槲皮素口服耐受良好，在大多数患者症状显著改善[22]。

槲皮素曾被考虑用于胃肠道慢性疾病，例如肠易激综合征、慢性便秘和胃食管反流。但到目前为止，都还处于动物实验阶段。动物实验研究表明，槲皮素能缓解肠炎，对抗反流性食管炎[23]。虽然这些研究不能确定槲皮素在胃肠道疾病中的治疗效果，但这些动物实验结果可为临床试验奠定基础。

2.2 抗衰老、降压和保护心血管

槲皮素抗衰老和心血管疾病的潜在作用不仅是因为它具有抗氧化作用，还与它能改善高血压和心血管疾病患者的内皮功能有关[24]。Edwards RL等[25]最近发表了一份随机、双盲、安慰剂对照的研究结果，包括19名高血压前期患者和22名高血压Ⅰ期患者。高血压前期患者每天服用730 mg槲皮素，连服28 d后，血压没有变化。高血压Ⅰ期患者服用槲皮素后，收缩压、舒张压和平均动脉压都显著降低。

抗血小板聚集可能是槲皮素发挥心血管保护作用的另一机制。Mardla V等[26]报道，槲皮素能协同前列环素、前列腺素E1和伊洛前列素发挥作用，后三者都是已应用于临床的有效的血小板聚集抑制剂。因此，联合应用前列腺素和槲皮素可以减少前列腺素的用量，从而减少其副作用。

2.3 肿瘤预防

有研究显示，槲皮素能预防息肉形成。5名患有家族性腺瘤息肉病并接受了结肠切除术的患者，口服姜黄素（480 mg）和槲皮素（20 mg），每天3次，连服6个月后，所有患者息肉数目均减少（最少减少60%），息肉体积也缩小（最少缩小50%）[27]。尽管动物实验表明槲皮素能有效预防或治疗乳腺癌和前列腺癌，但到目前为止，还没有将其用于乳腺癌和前列腺癌的临床试验。

2.4 治疗糖尿病相关并发症

早期的临床资料显示，槲皮素有预防肥胖和2型糖尿病的作用。QR-333，一种包含槲皮素的化合物，能缓解糖尿病性神经病变的症状，将其局部应用于有症状的肢端，每天3次，连用4周，能减轻麻木、疼痛的程度，改善生活质量[28]。

3 槲皮素的安全性

在20世纪70年代，槲皮素曾被认为是一种致突变剂。然而，近期的体外试验显示，槲皮素因能对抗遗传毒性而被认为是抗诱变剂。也有报道槲皮素对大鼠有致癌作用，然而，其研究结果不能被复制，故其致癌作用可信度不高。大部分研究显示，槲皮素是没有致癌性的。Utesch D等[29]用啮齿目动物进行的长期研究显示，槲皮素没有致癌性，在给予大鼠2 000 mg·kg-1剂量的槲皮素后，并未出现遗传毒性。1999年，国际癌症研究署已宣布槲皮素不属于人类致癌物。Harwood M等[30]对槲皮素的安全性进行了全面综述，得出结论：人对槲皮素具有良好的耐受性，槲皮素作为食品添加剂是安全的。

4 结语

槲皮素具有广泛有益的生物学效应，能促进健康，并具有特殊的药理作用。且槲皮素应用安全，临床试验易行。但现有的临床试验中，还存在一些问题，比如槲皮素最佳剂量的确定、给药途径、与其他治疗方式效果的比较，以及可能出现的副作用的评估等。相信不久的将来，会有更多的临床试验用于证实其药理作用，并解决现有的问题。

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