围绝经期睡眠障碍研究进展

徐昕红，霍晓姣，黄志力，

由育龄过渡到生殖机能丧失的时期，称为围绝经期(peri-menopausal period)，一般为45～55岁，是女性从中年向老年过渡的重要阶段。在自然绝经前后，由于卵巢功能逐渐退化，引发下丘脑－垂体－卵巢内分泌轴的功能失调，约2/3的妇女会出现不同程度的围绝经期症状。其中，睡眠障碍是围绝经期妇女出现的主要健康问题之一。长期低质量的睡眠将围绝经期女性置于多种疾病的险境中，如抑郁、心血管疾病、肥胖等。阐明围绝经期睡眠障碍的发病机制，寻找可靠、合理的治疗策略是基础研究和临床实践亟待解决的重要课题。本文将综述围绝经期睡眠障碍的流行病学、临床与基础研究进展等。

1 围绝经期睡眠障碍的流行病学研究

2006年，一项综合了1 265 015位病例的调查显示［1］，成年女性失眠率比男性高出41%。青春期前，失眠症的患病率并不存在男女差异;但随着月经来潮，女性失眠率急剧升高，是男性的2.5倍［2］。在自然绝经前后，女性睡眠障碍发生率又比绝经前明显增加。Owens等［3］调查了521例42～50岁妇女，随访4年发现，从月经规律到围绝经期，睡眠障碍的发生率从36%明显增加到51%。2003年，Kravitz等［4］调查了包括高加索人、美籍非洲人以及中国、日本、西班牙等多个国家在内的12 603例40～55岁妇女在过去2周内的睡眠情况，从年龄构成比看，围绝经期妇女和手术后绝经妇女睡眠困难发生率最高，分别为45.4%和47.6% 。提示，雌激素水平改变可能是女性失眠的重要原因。

此外，好发于男性的呼吸暂停综合征(OSAS)，随年龄增长，女性病人增多趋势明显。Bixler等［5］利用睡眠多导记录仪监测1 000例20～100岁女性的睡眠呼吸问题，结果显示:绝经期与绝经前妇女OSAS患病率分别是3.9%和0.6%。

2 围绝经期睡眠障碍的临床研究

Roffwarg等［6］指出，围绝经期睡眠问题有别于其它原因的睡眠障碍，主要表现为:入睡困难、夜间频繁觉醒、晨间早醒、醒后无法再入睡。

多导睡眠图(polysomngraphy，PSG)是判断睡眠潜伏期、睡眠时相、睡眠周期、睡眠强度等的黄金指标。早期的PSG研究显示［7］:围绝经期妇女睡眠质量低下与潮热现象有关。雌激素可以影响人体的体温调节，低雌激素水平可以使外周体温和中心体温增加，引起绝经时潮热，中断睡眠。经雌激素替代治疗后，睡眠潜伏期明显缩短、觉醒次数减少、快动眼(rapid-eye movement，REM)睡眠改善。但在质量控制良好的实验室却未观察到潮热中断睡眠的现象，并且觉醒脑波在潮热前出现［8－10］。

由于围绝经期女性常面临家庭及事业等多种压力，易形成心理应激，这些可能加重睡眠障碍，产生恶性循环。因此，很多学者认为抑郁、焦虑是导致失眠、早醒等睡眠障碍的原因。女性抑郁症发病率是男性的2倍［11］，而围绝经期妇女更易患抑郁症［12－14］。同时，大量资料显示，睡眠障碍是抑郁症患者最突出的症状，90%以上的抑郁症患者均存在睡眠障碍。但流行病学调查和临床表明［15］，即使成功治疗了抑郁，一些顽固的症状依然会保留，其中睡眠紊乱就是其中之一。反过来，在失眠症的治疗中发现，对于患有抑郁症的失眠病人进行失眠的对症治疗，不仅可以改善睡眠紊乱的状况，同时也降低了抑郁的症状。这些结果提示，失眠可能是一个抑郁相关的独立疾病，而非由抑郁导致的第二症状。失眠与抑郁的因果关系，需要进一步研究。

3 围绝经期睡眠障碍的基础研究

去卵巢(ovariectomy，OVX)动物是研究围绝经期综合征的常用模型。20世纪60年代，Colvin等［16］首次报道了OVX大鼠的睡眠模式的变化及雌激素在睡眠－觉醒调节中的作用。随后，许多研究都证实雌激素能促进觉醒。当动物处于高雌激素水平时，觉醒总量远高于低雌激素水平或雌激素缺乏的动物［17］。外源性给予雌激素能减少OVX动物总睡眠量，但对REM睡眠及非快动眼(non-REM，NREM)睡眠状态的影响，因给药途径、用药时间等不同而结果不一。Pawlyk等［18］连续6 d皮下给予OVX大鼠17α-乙炔基雌二醇，从用药d 2起，夜间REM睡眠明显减少，直至激素撤除后d 2;而NREM睡眠减少只出现在激素治疗的d 2、d 3的夜间，随后此作用消失。Deurveilher等［19］采用皮下埋植硅胶棒给予OVX大鼠17β-雌二醇，连续用药2周，结果显示:低、高剂量雌激素均能明显减少OVX大鼠夜间的REM睡眠、日间REM睡眠无改变;而雌激素对日间和夜间的NREM睡眠均无影响。虽然OVX是常用的动物模型，但有局限性。通过基因操作技术，制作动物在成年后短期内渐进性卵巢功能衰退动物模型，可能更好地模拟人围绝经期病理生理学特征。

近年来，随着神经化学、免疫组化、分子生物学等技术不断引入睡眠研究，已发现［20］雌激素受体分布于众多睡眠觉醒相关核团，如基底前脑、下丘脑/视前区、腹侧被盖区和蓝斑等;雌激素对这些睡眠相关脑区的神经递质，如乙酰胆碱、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素及γ-氨基丁酸等均有调节作用［21］。有关雌激素对 OVX 动物的睡眠研究发现［22］:雌激素能提高OVX大鼠夜晚活动期去甲肾上腺素、多巴胺的释放;Orexin是位于下丘脑外侧的强效促觉醒神经肽［23－24］，OVX小鼠下丘脑前部Orexin-1受体表达下降，经雌激素治疗后，此受体表达明显提高［25］。

最初认为，雌激素的功能只受核内雌激素受体ERα和ERβ的调控，即经典的基因调控机制。雌激素与受体结合形成激素－受体复合物，激活的受体与DNA上的特异的激素反应元件相互作用，调节靶基因表达，合成新的蛋白质发挥作用。但是，在乳腺和其他组织中发现许多雌激素可在数秒内产生作用。这种瞬时效应提示，雌激素可能不需要活化基因而是直接激活了与膜结合的信号通路。围绝经期睡眠障碍是持续低雌激素水平下基因调控改变的结果，还是雌激素通过非基因机制快速影响了睡眠觉醒相关脑区的调节功能?有待阐明。

我们利用高度自动化的睡眠记录与解析平台［26］，记录OVX小鼠脑电、肌电，多指标客观评价模拟人绝经期模型小鼠的睡眠特性，结合神经化学、药理学、免疫组化、分子生物学等手段，深入探索雌激素调节睡眠觉醒的中枢机制。初步结果显示:OVX小鼠能维持正常24 h睡眠节律;但活动期觉醒量明显减少、睡眠觉醒均片段化;休息期睡眠觉醒量无明显改变。连续6 d皮下给予雌二醇，OVX小鼠睡眠片段化现象改善。这些结果提示，围绝经期睡眠障碍与雌激素直接相关。我们正在研究雌激素作用的脑区、神经调节通路等。

综上所述，睡眠障碍是围绝经期综合征的一种主要症状，直接影响围绝经期妇女的生活质量。目前主要的治疗措施包括:认知行为疗法、激素替代疗法、GABAA受体激动剂、选择性褪黑素受体激动剂、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂和中医疗法等。但因围绝经期睡眠障碍的发病机制不明，这些治疗措施的有效性及安全性都存在争议。因此，系统研究雌激素功能减退导致的睡眠障碍，阐明发病机制并找到可靠、合理的治疗策略是基础研究和临床实践面临的重要课题。

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