心肌纤维化的主要影响因素分析

王保奇 殷子杰

病毒性心肌炎是一种由病毒所致的以心肌炎症病变为主的疾病。大约12.5%的急性病毒性心肌炎可以经历慢性心肌炎而演变成为扩张型心肌病。由于慢性期心肌细胞受病毒持续感染、细胞介导的免疫反应以及细胞凋亡等因素影响，易出现心肌细胞纤维化，进而引起舒张功能障碍，可发展为扩张型心肌病，同时也是顽固性心律失常、慢性心功能不全难以逆转、猝死的重要原因之一。对于心肌炎慢性期的治疗，除了调节免疫功能、抗病毒、综合调节外，阻逆心肌纤维化是极其重要的治疗措施。本文对心肌纤维化的影响因素概述如下：

1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

RAAS由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血管紧张素Ⅱ受体（AT）及醛固酮（ALD）等组成。RAAS在心肌纤维化发生过程中起着重要作用，RAAS激活会促进心肌间质胶原的生成。

AngⅡ和ALD是RAAS的两种效应分子，二者对心肌纤维化作用机制不同，对胶原代谢的影响亦存在差别。AngⅡ可刺激成纤维细胞（F）、肌成纤维细胞（MF）等分泌转化生长因子（transforming growth factor beta 1，TGF-β1），引起胶原合成增多；AngⅡ尚可降低胶原酶活性，而有利于胶原沉积。ALD也能刺激成纤维细胞合成胶原，但对胶原酶无抑制作用。推测ALD诱导心肌纤维化的机制可能包括：引起心脏局部ALD产生，增加心肌AT1密度，增加局部血管紧张素转换酶（ACE）表达及增加内皮素（ET）受体表达等。

AngⅡ对心脏成纤维细胞合成和分泌胶原的作用是由AT1介导的，AngⅡ诱导激成纤维细胞合成是通过TGF-β1产生增加介导的。而AT2拮抗剂PD123177可阻断胶原酶活性的变化，抑制胶原降解。

2 细胞因子及其通路传导因子

2.1 内皮素（ET）

ET是一种作用很强的缩血管活性多肽，由心肌细胞和成纤维细胞合成和分泌，具有很强的促增殖作用。是ALD合成和释放的强效调节剂。

2.2 一氧化氮（NO）

体内NO由L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的催化下生成，是一种作用很强的内源性血管舒张剂，主要由内皮细胞产生，NO能明显抑制SMC和激成纤维细胞的增生。体内NO生成不足所致的LV肥厚和心肌纤维化也涉及RAAS的激活。AngⅡ通过AT1激活PKC，抑制IL-1β引起的iNOS表达，抑制NO生成。

2.3 TGF-β1

TGF-β1参与体内形态发生、组织发育及修复等过程。心脏中的TGF-β1主要由心肌细胞和成纤维细胞产生，对心肌细胞具有多种作用。体外实验证实：TGF-β1诱导胶原产生和分泌增加，使大鼠心脏成纤维细胞Ⅰ型、Ⅲ型胶原mRNA水平提高。TGF-β1在体内也刺激ECM蛋白表达，诱导心肌纤维化。

Smad是TGF-β超家族信号传导的下游因子，介导TGF-β信号从胞质中传入细胞核，特异性调节TGF-β靶基因的表达。研究发现，SMAD蛋白移入核内后可激活细胞核内的Ⅰ型前胶原基因5’端特异启动子来启动基因的表达，使Ⅰ型胶原纤维合成增加并通过胶原酶选择性地破坏Ⅲ型胶原，导致Ⅰ/Ⅲ型胶原比例上升[1]。

2.4 肝细胞生长因子（HGF）

HGF对肝细胞和多种上皮细胞具有很强的促增生作用，而对肝、肺损伤模型能防止和（或）逆转纤维化。AngⅡ能明显降低局部HGF产生，HGF明显增加MMP-1和尿激酶样纤溶酶原激活剂（uPA）产生，而且明显减少AngⅡ诱导的MMP-1活性减退；HGF明显降低AngⅡ刺激TGF-β1mRNA表达，并减少TGF-β1蛋白的基础水平。

2.5 基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）

正常情况下心肌间质胶原处于不断更新的过程中，既有胶原的新生，又有胶原的降解，以保持ECM的稳定。在心肌中存在着能降解ECM 的MMPs及其内源性生理抑制剂TIMPs，MMPs、TIMPs及其调节因子之间的相互作用决定了心肌纤维化的进程。MMPs不仅在基质成分的降解中起作用，而且还调节胶原蛋白的合成，升高MMPs的活性使纤维化增加。

2.6 血小板衍化生长因子（PDGF）

PDGF是一种强效的丝裂原和趋化因子，它在早期发育、组织修复和创伤愈合中起着重要作用。PDGF能够促进肌纤维样母细胞产生胶原，尤其是Ⅰ型及Ⅲ型胶原。PDGF还可通过上调组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP-1）抑制胶原酶的作用，以减少细胞外基质的降解，从而导致各器官的纤维化[2]。研究发现PDGF-BB参加了心肌纤维化的发病过程，并且阻滞PDGF-BB的信号转导可以减轻肌纤维化[3]。

3 儿茶酚胺（CA）

CA包括由交感-肾上腺系统分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素，具有增强心肌收缩力、收缩血管等作用。CA主要引起心肌细胞坏死和修复性纤维化；CA促进胶原形成作用可能与AngⅡ有关。

4 细胞内Ca2+与钙通道

细胞内钙信号系统对一系列生理活动起调控作用，并与血管收缩和细胞增殖有密切关系，许多与生长有关的因子都通过钙信号系统发挥作用。AngⅡ可增加细胞内钙库（如肌浆网）的Ca2+释放入胞液。而且AngⅡ还可刺激Ca2+通过细胞膜进入细胞内。AngⅡ和ALD对细胞内Ca2+有协同作用。细胞内游离Ca2+水平增加和F样细胞增殖有关。细胞内Ca2+可通过影响MF生长和胶原代谢而参与心肌纤维化的调节。

5 缓激肽（BK）

BK是一种具有扩张血管、降低血压、改善心肌供血、保护心肌作用的血管活性肽。在培养的大鼠F中发现BK降低胶原合成，增加胶原降解，这些作用是由β2受体介导，提示BK可能是一种纤维化形成的抑制剂[4]。

6 细胞凋亡

细胞凋亡现象存在于多种有心肌纤维化的心脏疾病。在病毒感染、高血压、心肌病以及超氧化物作用等情况下出现的心肌纤维化过程中，细胞凋亡参与其中.有人认为多种病毒可以触发细胞凋亡从而加快了心肌纤维化进程。

7 哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）

mTOR促进心肌纤维化作用的机制主要为调控胶原蛋白的合成与稳定，并与TGF-β和avβ3整合素信号通路相互作用，影响细胞外基质的产生[5,6]。

[1]Miller EJ.The structure of fi bril-forming collagens[J].Ann N Y Acad Sci,1985,460: 1-13.

[2]王萍,袁农.血小板衍生生长因子与肝纤维化的研究进展[J].西安医科大学学报,2000,21 (3): 293-295.

[3]Lotze U,Heinke S,Fritzenwanger M,et al.Carvedilol inhibits plateletderived growth factor- induced signal transduction in human cardiac fi broblasts[J]. J Cardiovasc Pharmacol 2002,39(4):576-589.

[4]Zhou G,Tyagi SC,Weber KT.Bradykinin regulates collagen turnover in cardiac fi broblasts[J].Clin Res,1993,41(5):630A-641A.

[5]Razeghi P,Sharma S,Ying J,et al.Atrophic remodeling of the heart in vivo simultaneously activates pathways of protein synthesis and degradation[J].Circulation,2003,108(20): 2536 -2541.

[6]陈淳媛.mTOR信号转导通路与心肌纤维化[J].医学综述,2006,12(11):645-647.