儿童系统性红斑狼疮合并糖尿病4例及远期随访
2010-02-10赖建铭吴凤岐周志轩
赖建铭 吴凤岐 周志轩
儿童系统性红斑狼疮(juvenile systemic lupus erythematosus,JSLE)是全身性自身免疫性疾病,可能与糖尿病(diabetes mellitus, DM)的发病机制相关[1,2]。SLE合并DM的发病率较低,有学者对确诊的485例SLE成人患者进行随访,发现合并DM 9例(1.9%),其中1型DM(T1DM)3例,糖皮质激素引发DM 2例, 2型糖尿病(T2DM)4例[3]。国外JSLE合并DM的报道均为个案,中国目前也仅见1例报道[4],且缺乏远期随访报道[4~7]。由于JSLE合并DM可能出现酮症酸中毒和严重感染,病情危重,有其特殊的临床表现和对策[4~6],因此关注JSLE合并DM有现实的临床意义。本文报道2002至2008年收治的4例JSLE合并DM患儿的临床资料并文献复习。
1 病例资料
例1 女,12岁,因“确诊JSLE 1年,多饮、多尿14 d ,颜面部皮疹加重,伴恶心、呕吐”入首都儿科研究所附属儿童医院(我院)。
患儿于1年前曾因“反复口腔溃疡3个月,颜面部蝶形红斑,咳嗽5 d ,发热3 d ”入住我院。住院期间尿常规持续性蛋白尿;抗核抗体(ANA)阳性(1∶1 280~1∶2 560)、抗dsDNA抗体阴性、抗SSA、SSB抗体阳性;血糖正常。确诊为JSLE,予泼尼松30 mg·d-1口服。患儿出院后于门诊随访治疗,无狼疮症状和体征,ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标正常。泼尼松治疗1年后减量至10 mg·d-1。
入院查体:体重28 kg,身高142 cm,BMI 13.9 kg·m-2。患儿恶心、呕吐症状明显加重,R 30·min-1,深大呼吸,精神差,轻度脱水,颜面部可见蝶形红斑。心、肺、腹部和神经系统检查未见阳性体征。
否认糖尿病及风湿性疾病家族遗传病史。
实验室检查:入院当日查血常规:WBC 3.9×109·L-1,Hb 105 g·L-1,PLT 250×109·L-1。尿常规:蛋白尿(++),RBC 10·HP-1。ESR 63 mm·h-1,CRP 18 mg·L-1。ANA阳性(1∶1 280),抗dsDNA抗体阴性;C3 0.7 g·L-1(0.85~1.83 g·L-1), C4 0.13 g·L-1(0.12~0.36 g·L-1)。临床狼疮活动性评分(SLEDAI)[7]12分,提示狼疮中度活动。空腹血糖21.5 mmol·L-1,血β-羟丁酸0.31 mmol·L-1,糖化血红蛋白0.116。血气分析pH 7.3。尿酮体(+)。谷氨酸脱羧酶抗体(Anti-GAD)阳性。胰岛素释放及糖耐量试验:空腹血糖5.22 mmol·L-1,胰岛素3.0 mU·L-1(参考值2.6~24.9 mU·L-1),C肽0.26 nmol·L-1(参考值0.37~1.46 nmol·L-1);餐后1 h血糖9.17 mmol·L-1,胰岛素6.3 mU·L-1,C肽0.53 nmol·L-1;餐后2 h血糖6.9 mmol·L-1,胰岛素7.8 mU·L-1,C肽0.7 nmol·L-1;餐后3 h血糖9.22 mmol·L-1,胰岛素7.1 mU·L-1,C肽0.9 nmol·L-1(正常儿童餐后30~60 min胰岛素和C肽水平出现峰值,约为空腹时的8~10倍,3 h后接近空腹时的正常参考值)。提示:空腹胰岛素正常低值,C肽降低,口服葡萄糖后高峰低于正常。查甲状腺功能正常。诊断为JSLE1合并DM酮症酸中毒。予胰岛素控制血糖,泼尼松1.5 mg·kg-1·d-1和环磷酰胺(每次0.8 g,每月1次,共6次)口服。
随访:出院后长期予胰岛素0.5 IU·L-1皮下注射、泼尼松45 mg·d-1和硫唑嘌呤(2 mg·kg-1·d-1)口服。随诊1年泼尼松减量至10 mg·d-1,无狼疮症状和体征,尿常规正常,ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标正常,血糖控制满意。
例2 女,8岁,因“确诊为JSLE 3年,口渴、多饮和多尿7 d”入我院。
患儿于3年前因“发热伴皮疹2个月”曾入我院。住院期间蛋白尿持续阳性, ANA阳性(1∶1 280~1∶2 560)、抗dsDNA抗体阳性。诊断为JSLE,予泼尼松2 mg·kg-1·d-1口服。1年后出现抽搐,第2次入我院治疗,诊断为JSLE合并狼疮脑病,予甲泼尼龙冲击治疗3 d(20 mg·kg-1·d-1)及环磷酰胺,病情缓解出院。患儿出院后,无狼疮症状和体征,ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标正常,予泼尼松7.5 mg·d-1维持治疗。
入院查体:体重35 kg,身高131 cm,BMI 20.4 kg·m-2。精神差,深大呼吸,R 30·min-1,轻度脱水,颜面部可见蝶形红斑。心、肺、腹部和神经系统检查未见阳性体征。
否认糖尿病及风湿性疾病家族遗传病史。
实验室检查:入院当日查血常规:WBC 9.6×109·L-1,Hb 111 g·L-1,PLT 135×109·L-1。尿蛋白(++)。ESR 45 mm·h-1,CRP 15 mg·L-1。C3 0.6 g·L-1, C4 0.09 g·L-1。ANA阳性(1∶1 280~1∶2 560),抗dsDNA抗体阳性。SLEDAI 10分,提示狼疮中度活动。空腹血糖16.5 mmol·L-1,糖化血红蛋白0.095。尿酮体阳性。血气分析pH 7.2。诊断为JSLE合并DM酮症酸中毒。
治疗及随访:酸中毒纠正后长期予胰岛素0.5 IU·L-1皮下注射,泼尼松2 mg·kg-1·d-1口服,未应用其他免疫抑制剂。随诊5年尿蛋白阴性,无狼疮症状和体征,ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标正常,血糖控制满意。
例3 女,12岁,因“反复口腔溃疡2年,发热7 d,双下肢出现凹陷性水肿2 d”入我院。
患儿于2年前反复出现口腔溃疡未予重视,仅对症治疗。入院前7 d体温39℃,就诊于当地医院诊断为“呼吸道感染”予头孢类抗生素及中药治疗,效果不佳。面部出现少量皮疹。
入院查体:体重65 kg,身高168 cm,BMI 23.0 kg·m-2,精神可,口腔无溃疡,颜面部可见蝶形红斑,双眼睑轻度水肿。心、肺、腹部和神经系统检查未见阳性体征。双下肢凹陷性水肿。
否认糖尿病及风湿性疾病家族遗传病史。
实验室检查:入院当日查血常规:WBC 6.88×109·L-1,Hb 102 g·L-1,PLT 74×109·L-1。ESR 13 mm·h-1,CRP 8 mg·L-1。尿蛋白(+++),尿糖(+++),RBC 30~50·HP-1。C3 0.4 g·L-1, C4 0.1 g·L-1。ANA阳性(1∶1 280~1∶2 560),抗dsDNA抗体阳性。SLEDAI 18分,提示狼疮重度活动。诊断为JSLE。查空腹血糖10.5 mmol·L-1。考虑存在糖尿病。胰岛素释放及糖耐量试验:空腹血糖6.9 mmol·L-1,胰岛素17.8 mU·L-1,C肽1.11 nmol·L-1;餐后1 h血糖13.7 mmol·L-1,胰岛素15.3 mU·L-1,C肽2.08 nmol·L-1;餐后2 h血糖15.3 mmol·L-1,胰岛素23.8 mU·L-1,C肽1.98 nmol·L-1;餐后3 h血糖12.8 mmol·L-1,胰岛素24.4 mU·L-1,C肽2.33 nmol·L-1;提示空腹胰岛素和C肽水平正常,口服葡萄糖后高峰低于正常。抗胰岛素抗体和Anti-GAD阴性。T3 1.05 nmol·L-1(参考值1.84~3.24 nmol·L-1),T4 78 nmol·L-1(参考值85~167 nmol·L-1),TSH 2.2 mU·L-1(参考值0.8~5.0 mU·L-1),游离T3 1.82 pmol·L-1(参考值4.5~6.8 pmol·L-1),游离T4 10.3 pmol·L-1(参考值0.8~20 pmol·L-1)。甲状腺球蛋白抗体阴性,微粒体抗体阴性,诊断为JSLE合并DM和甲状腺功能减低。
治疗及随访:给予泼尼松60 mg·d-1和环磷酰胺(每次1 g,每月1次,共6次)口服,胰岛素0.75 IU·L-1皮下注射。2个月后,胰岛素减量至停。随诊2年泼尼松减量至10 mg·d-1,无狼疮症状和体征,ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标正常。通过控制饮食维持血糖正常。
例4 女,12岁,因“颜面部皮疹2个月,多饮和多尿1个月”入我院。
患儿于入院前2个月颜面部出现少许红色皮疹,压之不褪色。日晒后面部皮疹加重,身体暴露部位皮肤发红。入院前1个月皮疹逐渐加重,并出现口渴和多饮(3~4 L·d-1),并伴多尿,于我院就诊,门诊查血糖36.0 mmol·L-1,尿酮体(+),血气分析pH 7.2。
入院查体:精神差,深大呼吸,R 35·min-1,体重60 kg,身高170 cm,BMI 20.8 kg·m-2,口中呼出烂苹果味,轻度脱水,颜面部可见蝶形红斑。心、肺、腹部和神经系统检查未见阳性体征。
否认糖尿病及风湿性疾病家族遗传病史。
实验室检查:入院当日查血常规: WBC 6.3×109·L-1,Hb 90 g·L-1,PLT 164×109·L-1。尿常规:蛋白尿(++)。ANA阳性(1∶2 560),抗dsDNA抗体阳性,抗ENA抗体阴性。ESR 77 mm·h-1,CRP 3.6 mg·L-1。C3 0.3 g·L-1, C4 0.10 g·L-1。SLEDAI 10分,提示狼疮中度活动。糖化血红蛋白0.125。T3 1.60 nmol·L-1,T4 95 nmol·L-1,TSH 1.9 mU·L-1,游离T3 2.2 pmol·L-1,游离T4 14.9 pmol·L-1。诊断为JSLE合并DM酮症酸中毒和甲状腺功能减低。
治疗及随访:给予胰岛素控制血糖,酮症酸中毒很快缓解,予泼尼松2 mg·kg-1·d-1口服。出院后嘱长期予胰岛素0.5 IU·L-1皮下注射,后患儿失访。
2 讨论
JSLE合并DM可先出现DM表现,之后逐渐出现JSLE表现[4,8],本组患儿均先诊断为JSLE,治疗过程中发现DM。4例患儿风湿免疫病相关自身抗体均阳性,符合美国风湿病协会1997年修订的SLE分类标准[9],并且多次查血糖升高,符合1997年ADA糖尿病诊断标准[10],符合JSLE合并DM的诊断。例1、2和4血糖升高同时出现精神反应差、呼吸增快、脱水表现,尿酮体阳性,血气分析提示代谢性酸中毒,诊断为DM酮症酸中毒。例1 DM急性起病,很快出现酮症酸中毒,胰岛素释放试验提示:血浆胰岛素正常低值,C肽水平降低,口服葡萄糖刺激后胰岛素分泌仍呈低水平,未出现8~10倍升高;Anti-GAD阳性;患儿长期依赖胰岛素治疗,BMI显示偏瘦,提示T1DM可能性大。例3胰岛素释放试验显示:口服葡萄糖刺激后胰岛素分泌仍呈低水平,符合T1DM表现,但血浆胰岛素和C肽水平正常,最终不依赖胰岛素,仅通过控制饮食维持血糖正常,BMI已达肥胖标准,T2DM的可能性大。例2和4未行胰岛素释放试验无法确定DM分型。
DM和自身免疫性疾病相关,抗体对胰岛浸润可引起免疫反应,从而导致胰岛β细胞破坏和胰岛素缺乏[11,12]。本组例1血清Anti-GAD阳性也支持这一观点。本组4例JSLE患儿出现DM时同时伴面部皮疹加重,血液和肾脏系统损伤,ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标异常,伴有高滴度自身抗体出现,SLEDAI提示狼疮中至重度活动,提示DM出现和狼疮活动密切相关。提示DM可能是JSLE发病过程中的一个临床表现。
糖皮质激素一直被认为是治疗JSLE最重要的药物,需要终生服药。但糖皮质激素能促进糖原异生,减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程,减少机体对葡萄糖的利用,增加肝糖原和肌糖原含量,升高血糖,甚至引起DM[3]。本组例3和4出现DM前并未使用糖皮质激素。例1入院后查胰岛素分泌正常低值。例1和2在泼尼松长时间足量应用时未发生DM,而在减量过程中出现DM表现。本组4例患儿治疗过程中均增加了泼尼松剂量,病情得到控制,提示JSLE患儿合并DM可能与应用糖皮质激素无关。糖皮质激素能影响糖代谢,对于JSLE合并DM患儿应早期应用免疫抑制剂而减少糖皮质激素用量[13]。在本组治疗中将糖皮质激素作为主要药物,并且例1和3加用环磷酰胺以减少糖皮质激素的用量,4例患儿狼疮活动均能缓解,血糖稳定,生长发育正常。特别值得注意的是,骨髓移植已经证实为治疗自身免疫性疾病的有效方法,而且骨髓移植治疗SLE和DM的成功病例已有报道[14]。随着骨髓移植技术逐渐成熟和广泛应用,有可能应用于临床治疗SLE合并DM的患者[11]。有动物实验证实抗干扰素-α抗体治疗SLE和DM有效,但尚未应用于临床[15]。
JSLE合并DM酮症酸中毒是狼疮的危重表现,如果处理不及时可能危及生命,预防DM发生就显得特别重要。本组例1、2和4均是确诊JSLE后,在治疗期间出现DM酮症酸中毒。特别是例4出现深大呼吸,血气分析示pH值7.2,病情危重。据报道在SLE患者中出现中等滴度升高的抗胰岛素抗体并不能说明其发展为DM的可能性较大,如果胰岛细胞抗体阴性,提示发展为DM的危险性较低[16]。所以患儿在确诊JSLE后应检测抗胰岛细胞抗体和Anti-GAD,并定期复查血糖和尿糖以便早期发现DM。有文献报道, DM患者血清中ANA的阳性率明显高于正常人群[3],所以DM患者应常规筛查狼疮相关的自身抗体,早期发现以胰腺受累为首发的JSLE患儿。
桥本甲状腺炎也是一种自身免疫性疾病。25%~33%DM患儿可检测到抗甲状腺抗体,DM患儿应常规检测甲状腺功能[17]。本组例3和4虽然未出现甲状腺功能减低的临床表现,但已出现甲状腺功能相关实验室检查指标的异常,可能是JSLE累及甲状腺所致。提示JSLE合并DM应警惕甲状腺功能减低的可能。
JSLE和DM均可引起全身血管并发症,如动脉粥样硬化、动脉血栓、视网膜微血管病和肾脏血管损伤。发病机制包括糖代谢异常和自身免疫两大因素[18]。DM患儿血中可发现高滴度的狼疮抗凝集物,自身抗体可直接引起血管内皮损伤,更加证实了免疫功能紊乱是血管并发症的主要因素[19]。SLE和DM分别是心脑血管事件的独立危险因素,SLE合并DM患者心血管事件发生率更高[3]。本组例1~3分别进行了1、5和2年的随访,狼疮病情平稳,尿蛋白转阴,均未出现上述并发症,预后良好。据报道,JSLE合并DM 2例患儿均需要长期应用胰岛素治疗[4,8],本组例1和2长期应用胰岛素,例3狼疮活动期应用胰岛素治疗,病情稳定后仅通过控制饮食维持血糖正常。可见通过治疗,胰岛功能可在一定程度上有所恢复。
本研究的不足之处和局限性:①入院检查不充分,其中例3和4未行胰岛素释放试验,未检测胰岛素相关抗体,例1和3 C肽水平未在恢复期检测,致使DM分型缺乏依据;②JSLE合并DM起病隐匿,应对JSLE患儿常规检测餐后2 h血糖,确定本病的发生率。JSLE合并DM的预后还需进一步观察。
[1]Tyring SK, Downing P, Poffenbarger PL. Insulin-insensitive variety of combined types A and B diabetes mellitus progressing to systemic lupus erythematosus.South Med J,1987,80(5):641-644
[2]Pietropaolo M, Peakman M, Pietropaolo SL,et al. Combined analysis of GAD65 and ICA512(IA-2) autoantibodies in organ and non-organ-specific autoimmune diseases confers high specificity for insulin-dependent diabetes mellitus. J Autoimmun,1998,11(1):1-10
[3]Cortes S, Chambers S, Jerónimo A,et al. Diabetes mellitus complicating systemic lupus erythematosus - analysis of the UCL lupus cohort and review of the literature.Lupus,2008,17(11):977-980
[4]Liu M(刘敏),Li CF,Li WJ.儿童1 型糖尿病合并系统性红斑狼疮一例报告.Chin J Diabetes(中华糖尿病杂志),2005,13(3):233
[5]Tekin N, Kural N, Koçak AK,et al. Diabetes insipidus in a pediatric patient with systemic lupus erythematosus. A case report.Turk J Pediatric,1997,39(2): 281-284
[6]Kumar A, Turney JH. SLE, diabetes mellitus and emphy-sematous infections of the urinary tract. Lupus,2000,9(9):721-722
[7]Granel B, Serratrice J, Juhan V,et al. Lupus cystitis: a possible additive risk factor for emphysematous cystitis in diabetes mellitus: discussion about one case. Lupus,2000,9(1):72-73
[8]Zeglaoui H, Landolsi H, Mankai A,et al. Type 1 diabetes mellitus, celiac disease, systemic lupus erythematosus and systemic scleroderma in a 15-year-old girl. Rheumatol Int,2009,29(9):988-989
[9]蒋明,主编.风湿病学.北京:科学技术出版社,1998.1001-1041
[10]Zheng SX(郑少雄).Diabetes in 2007:diagnosis,classification,prevention and treatment. International Journal of Endocrinology and Metabolism(国际内分泌代谢杂志),2008,28(2):73-82
[11]Harrop M, Caudwell J, Stojanovski C,et al. Insulin autoantibodies in patients with autoimmune diseases.Diabetes Res Clin Pract,1992,18(2):107-112
[12]Lidar M, Braf A, Givol N,et al.Anti-insulin antibodies and the natural autoimmune response in systemic lupus erythematosus.Lupus,2001,10(2):81-86
[13]Marmont AM. Stem cell transplantation for severe autoimmune diseases: progress and problems.Haematologica,1998,83(8):733-743
[14]Lidar M, Braf A, Givol N,et al.Anti-insulin antibodies and the natural autoimmune response in systemic lupus erythematosus.Lupus,2001,10(2):81-86
[15]Nielsen C, Hansen D, Husby S,et al. Association of a putative regulatory polymorphism in the PD-1 gene with susceptibility to type 1 diabetes.Tissue Antigens,2003,62(6): 492-497
[16]Chuntharapai A, Lai J, Huang X,et al. Characterization and humanization of a monoclonal antibody that neutralizes human leukocyte interferon: a candidate therapeutic for IDDM and SLE.Cytokine,2001,15(5):250-260
[17]Silveira PA, Baxter AG. The NOD mouse as a model of SLE.Autoimmunity,2001,34(1):53-64
[18]Brogan PA, Dillon MJ.Autoimmune diseases in children.Current Paediatrics ,2005,15(1):23-31
[19]Giusti C, Schiaffini R, Bosco D,et al. Lupus anticoagulant positivity in insulin dependent diabetic patients: an additional risk factor in the pathogenesis of diabetic retinopathy?Br J Ophthalmol,2000,84(5):531-533