盐酸氨溴索的制剂学研究新进展

2010-02-09高永良

中国药业 2010年2期

何杰，高永良

（军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850）

盐酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）又名盐酸溴环己胺醇，为溴己新的体内活性代谢物，是新一代黏痰溶解剂，临床上主要用于治疗急、慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，可显著改善排痰和呼吸状况。盐酸氨溴索最早于20世纪80年代初在德国上市，后来在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家陆续上市，疗效十分肯定，且毒副作用也很小，近几年在我国主要城市重点医院用药排名中一直名列前茅。2005年版《中国药典（二部）》收载的盐酸氨溴索剂型有口服溶液、片剂、胶囊、缓释胶囊4种，笔者现对该药的制剂学研究新进展介绍如下。

1 普通制剂

1.1 口腔速崩片

口腔速崩片因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为近年来发展迅速的一种速释剂型，特别是服用时不必用水（唾液即可使其崩解或溶解），为老人、儿童、吞咽困难的患者及取水不便者服药提供了方便，是儿童或老年患者较理想的给药剂型[1]。国外制备口腔崩解片常用的方法有冷冻干燥法、直接粉末压片法、湿法制粒压片法等，其中直接压片法工艺简单、成本低[2]，是当前国内最易实现产业化的制备方法。上述特点对片剂的崩解时限、外观、口感、可压性、硬度和稳定性及制备工艺等方面提出了更高的要求，曹继军[3]在盐酸氨溴索口腔速崩片的研制和生产中重点地对这些指标进行了详尽的研究和筛选，通过新型辅料的使用，最终形成理想的处方和制备工艺生产的片剂外观光洁、色泽均匀，硬度适中，口腔内崩解迅速，口感良好，无沙砾感，便于服用。目前，各国药典均未有测定口腔崩解片体外崩解时间的法定方法，寻找一种与口腔内崩解时间相关性好的体外崩解时间测定方法对制剂的开发极为重要，同时也是近年国外学者在该领域中的一个研究热点[4]。

1.2 三层泡腾片

泡腾片是含有泡腾崩解剂，遇水会产生二氧化碳的片剂，该剂型常用于特殊人群，如有吞咽困难或依从性差的患者和儿童等。传统泡腾片不仅对原料药和辅料的含水量有严格要求，同时还要求片剂的生产过程必须在较低湿度下进行。为了增强产品长期贮存的稳定性，对泡腾片包装的要求也较普通片剂严格，通常需要设计成多层铝箔包装，以隔绝空气和水[5]。三层泡腾片具有传统泡腾片的优势：即携带方便，在水中迅速崩解形成起效快的含药混悬液；置于水中后能产生大量气泡，可激发儿童的服用兴趣；产生的二氧化碳气体能麻痹味蕾，减少舌部对药物苦味的敏感性，并通过加入适当的芳香剂和甜味剂，最终能形成可口的液体。此外，它还具有传统泡腾片不具备的特点，即从根本上克服了泡腾片对湿不稳定的缺点，从而简化了包装，避免了使用特殊包装材料造成的资源浪费和环境污染。张玲玲等[6]将泡腾片的酸碱对放于不同的片层中，对处方进行优化，制备出盐酸氨溴索三层泡腾片并进行了稳定性研究。

1.3 咀嚼软胶丸

肖春[7]发明了一种具有祛痰作用并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著促进作用的盐酸氨溴索咀嚼软胶丸，是按质量配比的原料（盐酸氨溴索10～40 g、甘油40～80 g、聚乙二醇200～500 mL、水 20～50 mL、薄荷油 0.1～1.0 mL、阿斯巴甜 0.1～1.0 g）经制药丸、溶胶、制胶丸、定型、烘丸及检丸工艺步骤配制而成。该产品用量低而准确、服用方便、口感好、药物稳定、价格便宜、易于携带，尤其适用于儿童和老年人。

1.4 冻干粉针

刘保起等[8]发明的盐酸氨溴索冻干粉针是由盐酸氨溴索与甘露醇组成，采用冷冻干燥工艺制备，稳定性好，溶解速度快。

1.5 滴丸

王宗贵等[9]发明的盐酸氨溴索滴丸，是将经超微粉碎的盐酸氨溴索细粉加入熔融基质中，充分混匀，采用滴制法滴入冷却剂中冷凝成丸，除去冷却剂，干燥而得。该滴丸剂崩解时间快，溶出度及生物利用度高，质量稳定，药丸体积小，既可吞服也可含服，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，疗效提高，特别适合儿童、卧床患者或吞咽困难患者服用。

1.6 颗粒剂

赵敬民等[10]发明了盐酸氨溴索颗粒剂，组分及质量份数为盐酸氨溴索10～17份、乳糖170～670份、蔗糖170～670份、甜菊苷3～27份、芬美意和香橙香精共3～138份、粘合剂适量。该颗粒剂具有携带方便、定量准确、口感好、生物利用率高的优点，特别适合儿童用药。

1.7 干粉吸入剂

唐星等[11]发明的盐酸氨溴索干粉吸入剂由盐酸氨溴索、分散助流剂和稀释剂组成，其组分质量百分比为盐酸氨溴索60%～90%、分散助流剂10% ～30%、稀释剂0～40%。将盐酸氨溴索、盐酸氨溴索与分散助流剂、盐酸氨溴索与分散助流剂及稀释剂通过喷雾干燥获得粉体，收集于明胶或塑料胶囊内、铝塑泡罩内，或以储库形式包含于多剂量干粉吸入装置内。该产品可使盐酸氨溴索经给药装置直接吸入呼吸道及肺部，使其在呼吸道直接发挥作用，从而达到安全、靶向、速效、高效的治疗目的。

2 缓控释制剂

2.1 缓释胶囊

胡晋红等[12]以薄膜试验法进行包衣处方优化，筛选出适合丙烯酸树脂（Eud ragit）RS100包衣的较理想增塑剂邻苯二甲酸二丁酯，以流化床底喷装置中混悬液法上药制备载药小丸后包衣，以4种不同释药包衣小丸配比，制得了日服1次的盐酸氨溴索缓释腔囊。

2.2 缓释滴丸

曲韵智[13]发明了治疗支气管炎、哮喘等肺部疾病的一种缓释滴丸，以盐酸氨溴索为原料，按照一定的比例，加入亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质并混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入滴丸机，以适当的速度滴入冷凝剂中冷却而成。

2.3 液体缓释制剂

潘卫三等[14]发明的可在胃肠道环境中缓释的盐酸氨溴索液体缓释制剂，含有盐酸氨溴索（30%～90%）和药学上可接受的聚合物，起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和乙基纤维素和丙烯酸树脂。与速释制剂相比，该缓释制剂在24 h内能保持有效血药浓度，提高了疗效，毒副作用小，服用、携带方便，减少了服用次数，仅需每日给药1次。

2.4 渗透泵控释片

渗透泵制剂是缓控释制剂的代表，其特点是以零级释药且速度恒定，从而避免了普通口服制剂血药浓度波动较大的缺陷，可以极大地提高药物的安全性和有效性。常明等[15]使用羟丙基-β环糊精对盐酸氨溴索进行包合、应用正交设计优化渗透泵片处方、制得的盐酸氨溴索渗透泵控释片，释放度符合要求，具药物释放平稳且持续、毒副反应轻的特点。它由片芯、包衣膜、释药孔3个部分组成，片芯组成为盐酸氨溴索渗透泵控释制剂，含有盐酸氨溴索5% ～70%（质量百分比）、可使盐酸氨溴索易于释放的辅料5% ～90%及其他辅料；包衣膜组成为分子材料1%～50%、增塑剂少于20%、溶剂多于40%。该制剂减少了给药次数，提高了患者的顺应性，适应临床用药的需要。

3 复方制剂

3.1 复方缓释片

王亚静等[16]发明了盐酸氨溴索和盐酸多西环素的复方缓释片剂，其中每片中含有盐酸氨溴索50～150 mg、盐酸多西环素50～250 mg以及药学上可接受的载体或辅料。该产品可每日服用1次、毒副作用小、服用安全，同时生产工艺简单、成本较低，可有效减轻患者的药费负担。

3.2 复方散剂

李杰[17]发明了适合儿童应用的罗红霉素与盐酸氨溴索复方散剂，处方中还含有药学上可接受的润滑助流剂、高分子聚合物、甜味剂和芳香矫味剂。该制剂采用特殊的处方和制备工艺，有效地减轻或克服了罗红霉素和氨溴索的苦味，提高了用药的顺应性，特别适合儿童应用，同时药物溶出度和生物利用度高、稳定性强。

4 新剂型

4.1 固体分散体

固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，药物在载体中的粒径在0.001～0.1 mm之间，有助于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。陈素锐等[18]发明了一种盐酸氨溴索固体分散体以及含有该固体分散体的药物组合物，其中固体分散体中盐酸氨溴索原料与载体材料的质量比为1∶0.3～10，目的在于掩盖盐酸氨溴索的不良气味。

4.2 气雾剂

气雾剂是指将药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的澄明液体、混悬液或乳浊液，使用时借抛射剂的压力将内容物呈雾粒喷出的制剂，可在呼吸道、皮肤或其他腔道发挥局部作用或全身作用。吴绪伟等[19]发明了盐酸氨溴索气雾剂，由料液、抛射剂组成，而料液由盐酸氨溴索、共溶剂、表面活性剂和添加剂组成。气雾剂制品封装于高度密闭的容器里，不会被氧化变质、污染或干燥，可以保持其效果，具有严密的防漏、防溢性；操作使用、携带及存储方便，不会触及人体及溢出而污染环境；奏效迅速、准确，能定量剂给药，浪费少。因此，气雾剂在治疗哮喘、祛痰领域更是独具优点。

4.3 树脂复合物

离子交换树脂是一类可以再生、反复使用、不溶于一般酸碱溶液及有机溶剂[20]，且结合的活性离子基团能与溶液中其他离子物质进行交换或吸附的高分子聚合物。目前制备技术比较成熟并已有系列产品上市的是美国Pennwalt公司的Pennkinetic系统，以Amberlite GC 120型树脂为载体的氢溴酸美沙控释混悬剂（商品名为Delsym）和以Amberlite IRP 69型树脂为载体的双氢可待因控释混悬剂（商品名为Histions）也都有良好的治疗效果。刘宏飞等[21]以静态-动态交换法制备了盐酸氨溴索药物树脂复合物，并对其在不同溶出介质（去离子水，0.15 mol/L NaCl，1 mol/L NaCl，0.15 mol/L HCl，0.15 mol/L KCl溶液）中的释药动力学进行了考察。结果体外释药动力学研究表明，盐酸氨溴索药物树脂复合物的释药速率随着树脂粒径减小、溶出介质中离子强度增大、温度升高而加快，且与反离子种类有关。

4.4 微丸

Paolo Alberto Veronesi等[22]发明了盐酸氨溴索微丸，制备主要分为4个步骤：惰性微粒的准备，最好是淀粉和蔗糖；微粒的筛选，用孔径为0.3～1.2 mm的筛网过筛；将盐酸氨溴索与滑石粉及其他辅料（如铝、硅酸镁或乳糖）混合进行微粉化处理，得到粒径为1～150 μm的微粒；用第3步得到的粉末和缓释薄膜成型材料（聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯酮与虫胶的混合物或虫胶）对第2步的微粒进行交替微膜涂层，应用喷雾法或雾化作用对混悬液或固体混合物进行整理，最后烘干（通风或晾干都行）。缓释薄膜成型材料的溶剂最好是水溶性的或乙醇和丙酮的混合液体，每g微丸中所含盐酸氨溴索100～500 mg，最终粒径为0.6～1.5 mm。该药物新剂型从立题开始就致力于解决释放度和稳定性问题，5年的长期稳定性试验结果显示，稳定性比较满意，释放度也符合药典规定。

5 结语

盐酸氨溴索自上市以来，其疗效显著、祛痰效果好、毒副作用小，可明显提高肺部功能指标，广受欢迎，目前已是市场上作用最强和最安全有效的祛痰药。因此，盐酸氨溴索今后的市场发展前景将持续看好，开发新的应用剂型具有重大意义。

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