对儿科应用抗菌药物开展药学监护的案例分析

魏 红(深圳市儿童医院药剂科，深圳 518026)

抗菌药物在治疗感染性疾病中疗效显著，随着抗菌药物的使用，耐药性细菌大量增加。儿科患者各种生理功能包括自身调节功能尚未充分发育，对药物的反应较为敏感，儿科抗菌药物治疗，更需要根据年龄、发育水平、整体健康状况进行合理的个体化用药。儿科临床药师与医生、护士的专业知识侧重点不同，对儿科感染性疾病用药的分析和分析的思路不同，在儿科抗菌药物的治疗中，是治疗团队中不可缺少的组成部分。我院从2005年开始推行临床药师制度，临床药师参与查房、会诊、病历分析等工作，并积极参与临床用药，为临床医师提供合理化用药建议。在抗菌药物的使用中，通过对抗菌药物的临床使用，对不合理用药的监督指导，对不良反应的追踪监测，对患儿家长的用药教育，实践了儿童抗菌药物的药学监护。

1 运用药学专业知识为临床服务

1.1 运用药学知识协助医生选择抗菌药物

例1:患儿，女性，4岁，因急性腹泻病、急性支气管肺炎入院，查体未发现阳性体征，辅助检查胸片示肺炎，血常规:WBC 17.0 × 109·L-1，GR 68.8% ，LY 21.5% ，RBC 4.27 × 1012·L-1，HB 123 g·L-1，PLT 290 × 109·L-1，CRP 104 mg·L-1。患儿青霉素过敏，入院后计划以克林霉素抗感染、止泻补液、止咳、雾化治疗，临床药师随主治医师查房后提出用药分析及建议行痰培养、血培养、呼吸道病原学检查，因为胃肠道宿居的细菌量大，包括大肠杆菌、克雷伯杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属和沙雷菌，经胃肠道分泌排泄的抗菌药物头孢哌酮、头孢曲松、克林霉素、哌拉西林/他唑巴坦、甲硝唑等，对胃肠道正常菌群的影响较大，易导致某些耐药细菌株的过度增殖或耐药性的传播;克林霉素还可引起胃肠道反应(伪膜性结肠炎等)，头孢替安对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌如嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用比较优良，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。建议将克林霉素替换成头孢替安。医生接受药师建议，给予头孢替安0.5 g，1日2次，3 d后痰培养结果为正常菌群、大便常规正常，呼吸道病原学结果回报:肺支原体 -LgM阳性，加阿奇霉素抗感染治疗，4日后患儿痊愈出院。

例2:患儿，男性，8岁，体质量 26 kg，因“车祸伤:左胫骨骨折”进行急诊手术“手法复位+弹性髓内钉固定+石膏外固定术”，术前静脉滴注酚磺乙胺，凝血四项检查均异常，WBC 17.5×109·L-1，中性粒细胞 92%，体温38.6℃，术前选用头孢哌酮/舒巴坦抗感染，术后抗感染治疗2 d，仍有发热，临床科室要求药剂科会诊。药师建议:进行血培养和药敏实验，头孢哌酮结构中三位上存有巯甲基四氮唑侧链，可导致凝血机制障碍，有加剧出血的风险，患儿开放性骨折抗菌物应选用作用于抗革兰阳性菌为主的药物，可选用头孢唑林。医生采纳建议，治疗方案:头孢唑林3.5 g，1日2次。药师建议:头孢唑林为时间依赖性抗菌药物，抗菌素后效应(PAE)极短、血浆消除半衰期为1.5～2 h、消除类型属一级动力学消除，与剂量无关疗效主要依赖于血药浓度大于 MIC的持续时间，并非抗菌药物达到的峰浓度，所以单次用量加大并不能保证有效杀菌效果，1日2次给药间隔过长，血浆/组织浓度随时间下降低于MIC后细菌又很快重新繁殖，应分3～4次给药，建议改为3 g，1日3次。医生采纳建议，2 d后患儿一般状况好转，1周后痊愈出院。

例3:患儿，男性，6.5岁，以咳嗽、高热、呼吸困难、口唇紫绀入我院ICU，入院后诊断为细菌感染肺炎，留取痰液、咽试子、血液做病原学检查及药敏实验，以头孢曲松抗感染治疗，患儿一般状况未见好转，2 d后病原及药敏结果:铜绿假单胞菌感染，药敏示头孢哌酮、头孢他定等敏感。同医生讨论治疗方案时，临床药师认为:在第3代头孢菌素中，头孢哌酮主要对院内感染的革兰阴性杆菌效果较好，其抗铜绿假单胞菌不及头孢他定，而且头孢哌酮经胃肠道排泄＞50%，容易引起产ESBLs菌的产生，第3代头孢菌素抗铜绿假单胞菌活性依次为:头孢他定＞头孢哌酮＞头孢曲松＞头孢噻肟，头孢他定的抗铜绿假单胞菌效果较好。医师采纳药师意见，计划给予头孢他定2 g，1日3次。临床药师认为:时间依赖型抗菌药物对细菌作用的峰浓度增加，疗效并未成倍增加，因为T＞MIC没有增加，所以头孢他定2 g，q8 h并不比1 g，q8 h作用更强，建议采用1 g，q8 h治疗。方案被采纳，2 d后患儿一般状况好转，10 d后患儿痊愈出院。

例4:(1)男性患儿，9个月，行左拇多指切除术，手术20 min，手术当天计划术后用头孢哌酮舒巴坦0.5 g，1日2次，预防围手术期细菌感染，术前体温36.2℃，白细胞计数为6.0×109·L-1，中性粒细胞计数为 4.77 × 109·L-1，未做病原学检测及药敏实验。(2)男性患儿，6岁3个月，行阑尾切除术，手术70 min，术后头孢他定1.0 g，1日2次，已用药 4 d，术后第 1 d体温37.2℃，第2 d以后体温在36.3℃ ～36.7℃之间，白细胞计数为 9.1 ×109·L-1，中性粒细胞计数为 5.61 × 109·L-1，未做病原学检测及药敏实验。(3)男性患儿，4岁，“左尺桡骨远端双骨折”行“手法复位 +石膏外固定术”术后，患儿体温36.3℃，术后给予止血及消肿等对症治疗及头孢孟多酯预防术后感染3 d。临床药师于术后查房，经与主管医生交流，指出抗菌药物预防手术部位感染需依据手术野污染或可能的污染菌种类选药，切口感染应针对金黄色葡萄球菌;头、面、颈、胸腹壁、四肢远端手术，可能污染的细菌多为革兰阳性球菌。头孢他定、头孢哌酮对革兰阴性菌作用强，对铜绿假单胞菌亦有较高抗菌活性，但对革兰阳性菌作用较弱。手术预防用药一般不选用第3、4代头孢菌素，应用第1、2代头孢菌素即可。接受清洁手术者，仅在下列情况时可考虑预防用药:(1)手术范围大、时间长、污染机会增加;(2)手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等;(3)异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等;(4)高龄或免疫缺陷者等高危人群。清洁手术在术前0.5～2 h内给药，或麻醉开始时给药，如果手术时间超过3 h，或失血量大(＞1 500 mL)，可手术中给予第2剂。总的预防用药时间不超过24 h，个别情况可延长至48 h。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4 h，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。大量临床研究表明，手术后继续用药几次或几天，并不能进一步减少手术部位感染(SSI)的发生率。考虑患儿年龄小，第1例为早产儿，建议取消术后用头孢哌酮/舒巴坦，改为术前0.5～1 h内给予头孢唑啉0.8 g;第2例、第3例建议停药，经与主管医生交流解释，均采纳临床药师意见，患儿痊愈出院。

1.2 运用药剂学、临床药理学知识协助医生制定合理的抗菌药物治疗方案

例1:患儿，女性，4岁3个月，体质量20 kg，以发热、尿频、尿急、尿痛，尿道口红肿入院，入院诊断为泌尿系感染，主管医生给予5%葡萄糖注射液250 mL+氨苄西林2.0 g。临床药师查房后向主管医生说明:溶剂的pH值、温度、时间等均对抗菌药物有不同的影响，氨苄西林的最适 pH值为6～6.5，偏离这一pH值后其稳定性明显降低，使用的5%和10%葡萄糖注射液pH值范围在3.7～4.0，葡萄糖有轻微催化氨苄西林水解的作用，药物稳定性因葡萄糖、果糖的存在而降低;而0.9%氯化钠注射液pH值为5.78，比较接近氨苄西林的最适pH值，所以用0.9%氯化钠注射液配置最好，可在较短的时间内得到较高的血药浓度，并可减少药物分解产生致敏物质。建议以氯化钠溶液作溶剂，在禁盐情况下，选择低浓度的葡萄糖溶液作溶剂，在尽可能短的时间内进入体内，以缩短葡萄糖和药物作用时间。氨苄西林在室温20℃和25℃时溶入5% 、10%葡萄糖溶液中有效期仅3.7 h和2.1 h，不应溶于大量溶液中长时间连续静脉输液，应将1次剂量的药物溶于100 mL溶液中，于0.5～1 h内滴完，青霉素类药物尿液中浓度较高，对于敏感菌所致的尿路感染只要用低剂量就有效，建议溶剂改为0.9%氯化钠注射液100 mL+氨苄西林1.0 g。医生采纳药师建议，10 d后患儿痊愈出院。

例2:患儿，女性，2岁，入院诊断:支气管肺炎。医嘱:10%葡萄糖注射液200 mL+阿莫西林钠0.5 g，1日2次静脉滴注，用药3 d疗效不佳。临床药师查房后发现:阿莫西林钠2次用药时间分别为上午12时与下午5时，而从下午5时到第2日上午12时连续19 h没用任何药物。临床药师认为:阿莫西林钠等β-内酰胺类、大环内酯类和克林霉素属时间依赖型抗生素，决定其临床疗效的是血清药物浓度高于最低抑菌浓度(MIC)的持续时间，使用时间依赖型抗生素药物应保证给药次数，缩短给药时间，阿莫西林钠临床疗效的关键是延长维持有效浓度时间。因为用药时间集中在白天，用药间隔时间远远大于MIC的时间，细菌有大量的时间生长繁殖，致使感染不能有效的控制。根据现代时辰药理学理论，半合成青霉素，上午10时服用，血药浓度比夜间10时服用高2倍，抗菌作用最强。建议阿莫西钠剂量改为0.4 g加入10%葡萄糖注射液100 mL中静脉滴注，1日2次，用药时间分别为上午10时、下午3时，另外在夜间8时口服阿莫西林分散片0.25 g，延长有效浓度时间。采用新的用药方案后患儿一般状况好转，5 d后痊愈出院。

1.3 运用药理学、药化学知识协助护士实施抗菌药物治疗方案

通过临床查房，发现某科室为了减轻晚班和夜班护理工作量，上午已把下午输液用药配完，下午把晚班输液配完，白班护士把常规医嘱中的1日2次、1日3次按照上午9时、下午2时(1日2次)和早餐后、中餐后、晚餐后(1日3次)的用法执行。临床药师与该科护士长交流，指出药物溶解后其稳定性受温度、时间等因素影响，温度上升，反应速度加快，效价降低;放置时间愈长，分解也愈多，致敏物质增加，导致输液反应，所以输液应现用现配。提醒注意配液与输注时间，抗生素应现配现用，许多抗菌药物如β-内酰胺类、大环内酯类和克林霉素是时间依赖型抗生素，决定其临床疗效的是血清药物浓度高于最低抑菌浓度(MIC)的持续时间，使用时间依赖型抗生素药物应保证给药次数，缩短给药时间，而白天3次给药、夜晚无药，使血药浓度波动太大，特别是夜晚到第2日晨时服药间隔时间较长，血药浓度太低，从而影响疗效，白天给药、夜晚停用方案，不符合抗菌药物的特点，所以此类抗菌药物的日剂量可平分为2～3次，1日2次者可在8时及20时各给1次，1日3次者可在6时、14时及22时分别给药1次。护士长采纳药师意见。

1.4 运用药剂学知识指导患儿家长使用抗菌药物

例1:患儿，女性，6岁，支原体肺炎，医嘱红霉素肠溶片250 mg，1日3次。查房时临床药师发现患儿母亲用果汁喂孩子服药，药师向患儿家长说明因果汁等吸附性饮料送服药物可使其抗菌活性降低，应用温开水送服，牛奶、豆浆、豆制品、海带、黑木耳、紫菜类等最好不要与抗菌药物同时服用。临床药师将抗菌药物与食物的关系总结成宣传单，发给患儿家长，宣传抗生素的相关合理用药知识:药物作用与食物品种有很大关系，如茶叶、牛奶、酒精及含酒精的饮料或酸碱性食物同服时都有可能影响药物的吸收，同时进食对口服抗生素的生物利用度有很大影响。药物与进食时间也有很大关系，如阿莫西林、头孢菌素类药物与食物中的蛋白质共存时，可氧化成二硫化物，使其利用度降低，进食后还可延缓药物的吸收，头孢拉定、头孢克洛、氨苄西林、阿莫西林及阿奇霉素、罗红霉素等都宜餐前空腹服用。为避免胃肠道刺激，如红霉素、甲硝唑等药物宜餐后使用。一些药物宜餐后服用，以增加吸收，提高血药浓度，并可减少胃肠道反应，如头孢泊肟酯、头孢呋辛酯、头孢特仑新戊酯片。头孢他美酯宜餐前或餐后1 h服用;酯化物依托红霉素可与食物同服;克拉霉素可空腹口服，也可与食物或牛奶同服，与食物同服不影响其吸收;部分抗生素与钙、镁、铝等无机盐类抗酸药或含铁的抗贫血药合用会生成配位化合物，影响药物的吸收，降低抗菌效果，因而服用抗菌素期间应暂停服用钙片等药品。患儿家长表示希望能多些掌握合理用药知识。

例2:患儿，男性，6岁7个月，因发热、腹泻入院，医嘱蒙脱石散(益普生)1袋，1日3次，双歧、嗜酸乳、肠球菌三联活菌(培菲康)1袋，1日3次，头孢克洛干混悬剂(希刻劳)1次200 mg，1日3次。临床药师查房时发现患儿同时服用3种药物，向家长说明:蒙脱石散对消化道的病毒、病菌及产生的毒素有极强的吸附作用和固定作用，临床上广泛用于急慢性腹泻，消化道感染，并不宜与其他抗菌药物配伍，微生态制剂如双歧、嗜酸乳、肠球菌三联活菌(金双歧)，枯草杆菌、肠球菌二联活菌多维颗粒剂(妈咪爱)，口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌(培菲康)等，不宜与抗生素合用，且时间须间隔1 h以上，否则会降低或灭活这类药物的活性，从而降低疗效;同样高温也不利于细菌体的存活，所以应用低于40℃的水或牛奶冲服。

2 运用药物的安全性信息进行药学监护

2.1 分析总结药物在儿童的安全性资料为临床安全用药提供帮助

尽管许多药品已经广泛用于儿童，长期以来，儿童用药大都以成年人药品替代，剂型严重不足而且多数成人药物口感不佳，儿童服用时有一定困难，针剂和注射剂中几乎没有儿童剂型，药品说明书和有关资料中缺乏儿童用药的充足数据，医生在为患儿治疗时，使用 unlicensed或 of-label药物，导致儿童用药不良反应增加。临床药师定期将本院正在使用的抗菌药物的安全性信息加以总结归纳并印发给临床医生，提醒医生处方时谨慎小心，注意权衡利弊。

2.2 临床药物不良反应的药学监护

例1:患儿，男性，4岁，诊断为支气管肺炎，因其头孢菌素类过敏，医生用克林霉素抗感染治疗，患儿家长在第3 d取药时告诉药师，患儿咳嗽、高热有所好转但今晨出现腹泻，药师考虑克林霉素引起的不良反应可能性大，立即建议停用克林霉素，并进行腹泻对症治疗。医生采纳意见，患儿下午开始腹泻减少，第2 d腹泻停止。药师把最近深圳市药监局发布的警惕克林霉素不良反应得通告印发给医生，提醒医生应注意克林霉素引发的不良反应。

例2:患儿，女性，6个月，因“左侧输尿管扩张，泌尿系感染”来我院泌尿外科治疗，入院后给予头孢曲松、甲硝唑抗感染治疗，患儿无发热，饮食睡眠好，大小便正常，复查尿常规有好转，但LEU:2+，镜检白细胞:偶见，尿培养回报:屎肠球菌，选用万古霉素抗感染治疗。药师查房时发现患儿自述面部瘙痒且不停用手挠抓，面部出现风团样皮疹，立即通知主管医生和护士，建议停药，患儿输万古霉素25 min出现皮疹，停药后逐渐消退，认为万古霉素过敏的可能性大，建议停用万古霉素，选用氨苄西林、青霉素、利奈唑烷、呋喃妥因、磷霉素等，医生选用静脉滴注氨苄西林、呋喃妥因，1周后患儿痊愈。

临床 ADR的发生是不可避免的，药师参与临床查房、会诊，亲自观察患者病情、用药情况，掌握第一手临床资料，正确地判断、评价 ADR;利用掌握的药学知识指导临床用药，将ADR的发生减小到最低程度;提出安全有效的ADR治疗方案供医生参考，协助医生作出准确判断，并参与患者治疗药物的调整，跟踪随访，写出监测记录。

3 讨论

临床医生、护士与药学人员所掌握专业知识的侧重点不同，对于患者治疗时药物使用过程的安全性性信息，包括药物配伍、药物相互作用以及特殊病、生理状态下的药物应用、药物的不良反应等，药师比医生熟悉，药师能够利用自己的专业所长，为医生、护士和患者提供及时、准确、完整的用药信息和咨询服务。在药物治疗过程中，运用药物的成分、化学结构、组成、吸收、分布、代谢知识为医生的临床药物治疗服务，具体内容包括药物选择、药物治疗方案的设计、溶酶的选择，药物不良反应观察与处理等。依据药物化学和药代与药动学的知识协助医生分析抗菌药物的作用，既可取得最佳疗效又可减少耐药菌的产生与传播;通过药物治疗的干预及不良反应监测等工作，提高了临床药物治疗的有效性和安全性，促进了合理用药的开展。药师的药物化学、药剂学、药物分析等药学基础课程可以为临床护理工作提供咨询和保障，为药物配置、溶剂的选择和给药的次数和间隔、给药速度、药品不良反应等问题提供必要的的药学知识，保证了护理的质量。

对于儿童患者，由于儿童处于生长发育期，各器官发育尚未成熟，肝肾的解毒和排毒功能及血-脑脊液屏障的作用也不健全，各种调节功能尚不稳定，对疾病的易感性强，应激能力低，对药物反应敏感，用药稍有不慎，极易产生不良反应。临床药师通过近距离观察、询问患者，深入病房参与 ADR判断和药物治疗方案的制定、调整，实施监控、判断、救治、监护、跟踪随访为一体的监测方法，及时发现不良反应并减少药物对患者的伤害。临床药师从科学的角度，用患者能够接受的方式，向患者及他们的亲属宣传合理用药和健康教育知识，将逐渐提高患者的自我保健能力，如二重感染的观察:口腔黏膜及舌体有无溃疡、白色斑点，发热、腹泻等;对耳毒性抗生素药物，指导患者注意有无耳鸣、听力下降等症状。同时，也能够帮助患者理解用药的目的和重点，主动正确地配合药物治疗，提高用药依从性，发挥药物的更大效果。

临床药师在临床实践中，充分发挥自身药学专业知识技能的专长，通过和医生护士合作，共同完成患者的有效治疗，逐步使临床药师溶入到治疗团队中，并成为不可缺少的一员;通过关注患者合理安全用药、关注药品不良反应，减少不良反应的发生。药师应不断充实自己的专业知识，掌握扎实的药学专业知识，提高个人的医学知识水平，在临床实践过程中积累经验，更好地为临床服务。

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