新型抗抑郁药的临床应用

朱宇欢(广西壮族自治区人民医院分院药剂科，南宁市 530001)

抑郁症是以意志消沉、思维迟钝、语言减少等为主要表现的精神障碍性疾病。据世界卫生组织公布，各种抑郁症患者占全球人口3% ～5%［1］。预计到2020年，抑郁症将成为全球的第2大常见疾病。新型抗抑郁药具有抗胆碱作用弱、对心血管系统影响小的特点，被认为是一类安全性较高的抗抑郁药。本文就新型抗抑郁药的临床应用及研究进展结合文献加以综述。

1 选择性5－羟色胺(5－HT)再摄取抑制剂(SSRI)

选择性5－HT再摄取抑制剂(SSRI)是20世纪8O年代末出现的新型抗抑郁药。SSRI作用机制是通过阻断5－HT突触前膜再摄取，使神经细胞突触间隙的5－HT浓度增加，从而提高5－HT能神经传递而发挥抗抑郁的药理作用。SSRI不能与单胺氧化酶抑抑制剂(MAOI)合用，以免导致5－HT综合征(表现为高热、强直、肌痉挛，甚至昏迷死亡)，需用 MA0I时，至少应停用SSRI 1～2周［2］。常用药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰，氟伏沙明等。

1.1 氟西汀

氟西汀能选择性抑制突触前神经元对5－HT的回收，从而增加突触间隙5－HT以传递信息、缓解抑郁。氟西汀口服吸收良好，血浆 t1/2=24～72 h，口服剂量为 20～40 mg·d－1，最大日剂量为80 mg·d－1。该药治疗对伴抑郁的中学生网络成瘾症及伴发心血管症状的抑郁疗效较好［3］。但也有报道［4］在治疗不典型抑郁症的疗效上，氟西汀不如文拉法新及吗氯贝胺。氟西汀可能导致一些患者的焦虑、激动和失眠;氟西汀不会引起体重增加，能有效治疗神经性贪食和暴食发作，还可能使某些患者的性功能减退加重［5］。

1.2 帕罗西汀

帕罗西汀较强抑制5－HT再摄取而发挥药效，对胆碱能、组胺或肾上腺素受体的亲和力低，无认知功能或精神运动性障碍。该药特点是起效快、耐受性好，能迅速改善焦虑和失眠，对伴焦虑不宁的抑郁症患者疗效较好，对惊恐障碍和社交焦虑症疗效显著。对伴有严重肝、肾损害或严重心脏损害的患者应限定在最低治疗量。口服剂量为20～40 mg·d－1，2～3周后根据病情调整剂量，一般以10 mg递增，最大剂量为50 mg·d－1，老年患者最大剂量不宜超过 40 mg·d－1，长期应用需逐渐减量，不宜骤停。王年生［6］等利用帕罗西汀合并小剂量曲唑酮对伴有勃起功能障碍(ED)抑郁症患者进行治疗，疗效好、起效快、安全性高。但也有报道［7］在SSRI药物中，帕罗西汀对性功能的影响最大，且性功能障碍的发生与剂量有关。帕罗西汀不良反应为易出现视力模糊、口干、便秘、疲乏无力、体重增加和性功能障碍等。

1.3 舍曲林

舍曲林是一种强效特异性神经突触前膜神经元 SSRI，对突触后膜5－HT受体、肾上腺素受体均无影响。服药后6～8 h血药浓度达峰值，血浆t1/2≈26 h。该药主要用于治疗抑郁症和强迫症，对女性和老年人抑郁症尤为合适。用药每日早晨顿服50～100 mg，也可根据病情增至1日200 mg。此外，该药可增加多巴胺(DA)释放，较少引起帕金森综合征、泌乳素增多、疲乏和体重增加，能改善患者的认知和注意力。王荣桂［8］的研究表明，舍曲林明显改善卒中后抑郁症状，并对卒中后神经功能康复和生活质量提高有明显的作用。舍曲林能引起激动，使精神病性抑郁症恶化。

1.4 西酞普兰

西酞普兰对阻滞5－HT再摄取的选择性较强，对其它神经递质及其受体的影响较小，不影响认知和精神运动性行为。尤其适用于躯体疾病伴发抑郁且需多种药物合用者，如中风后抑郁。西酞普兰的血浆t1/2=33 h，口服剂量范围为20～60 mg·d－1。因其在 SSRI中对肝脏细胞色素 P450酶的影响最小，因此几乎没有药物配伍禁忌。

1.5 氟伏沙明

氟伏沙明能选择性抑制突触前膜对5－HT的再摄取，对去甲肾上腺素(NE)及 DA影响较弱，为目前已知选择性较高的5－HT再摄取抑制剂之一。该药无镇静或兴奋、抗胆碱及抗组胺作用，对单胺氧化酶无影响，血浆 t1/2≈15 h，常规剂量100 mg·d－1，睡前服用。临床经验显示，它能有效治疗各种类型的抑郁症;也有报道认为，它是较好的抗强迫症药，并能有效治疗社交焦虑症、惊恐性障碍、躯体变形障碍，且在SSRI中引起性功能障碍较少。

2 选择性NE再摄取抑制剂(NARI)

NARI能阻滞中枢神经突触前膜对NE的再摄取，使NE系统功能得以平衡，但不影响5－HT的再摄取，适用于内源性抑郁、心因性抑郁及更年期抑郁。代表药物有瑞波西汀、米安舍林、马普替林等。

2.1 瑞波西汀

瑞波西汀是第1个完全意义上的NARI，通过抑制神经元突触前膜NE再摄取，增强中枢神经系统NE功能而发挥抗抑郁作用，对5－HT没有影响或影响较小。药理和生理试验表明，该药有较弱的抗胆碱活性，对大脑中的其他受体几乎没有亲和力;无镇静作用，不影响认知功能;与酒精无相互作用，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期。瑞波西汀的血浆t1/2=12～16 h，常用剂量为 4 ～8 mg·d－1。

2.2 米安舍林

米安舍林对NE的再摄取有较强的阻滞作用，同时拮抗突触前α受体，从而增加NE释放，增强NE系统的功能。除具有抗抑郁作用外，还兼有镇静及抗焦虑作用。口服后3 h达血药浓度峰值，平均消除 t1/2=32 h。初始剂量为30～40 mg·d－1，有效剂量为30～90 mg·d－1，睡前服用，也可分次服用。据报道［7］，该药无抗胆碱能副作用，也不产生明显的心血管系统反应，过量应用相对安全，在监测血象的前提下可作为治疗老年抑郁症的一线药。米安色林特别适合伴有心脏病的抑郁症患者或合并其他药物治疗的抑郁症患者，也可用于治疗原发性焦虑症或伴有抑郁症的焦虑症［5］。

2.3 马普替林

马普替林是四环结构，为抑制突触前膜对NE再摄取的抗抑郁药。有较强的抗抑郁、中度的抗胆碱及镇静安定作用，适用于症状明显的抑郁症。常用剂量为75～225 mg·d－1。对单相抑郁效果较好，其次为双相抑郁、神经性抑郁。药物起效时间比三环类抗抑郁药(TAC)快，不良反应较SSRI多，尤其是容易诱发癫痫，因此对合并有癫痫的抑郁症患者应慎用［9］。

3 选择性5－HT及NE再摄取抑制剂(SNRI)

此类药物是一种具有独特化学结构和药理作用的新型抗抑郁药，作用机制是通过阻滞5－HT及NE两种递质的再摄取而发挥作用。低剂量为抑制5－HT再摄取，高剂量为抑制NE的再摄取，对重症和难治抑郁1周有效。但对肾上腺素能受体、组胺受体几乎无作用［10］。代表药物有文拉法辛、米氮平、米那普仑、度洛西汀等。

3.1 文拉法辛

文拉法辛是一类新型苯乙胺衍生物，主要药理机制为抑制突触前膜对5－HT及NE的再摄取，增强中枢5－HT及NE神经递质的功能而发挥抗抑郁作用。文拉法辛与组胺、胆碱、肾上腺素受体几乎无亲和力，既是一种有效的抗抑郁药，也是一种有效的抗焦虑药(包括惊恐障碍的治疗)。常释制剂治疗抑郁症的用法为 75～225 mg·d－1，最高剂量不超过 375 mg·d－1;缓释制剂的用法为 75～150 mg·d－1，最高剂量不超过225 mg·d－1。常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍，且与剂量有关。

3.2 米氮平

米氮平通过选择性拮抗位于5－HT能神经元末端突触前α2受体，使NE释放的抑制作用减弱，增加NE的释放。释放的NE作用于5－HT能神经元的α1受体，加速5－HT能神经元瞬间点燃率，使神经末梢5－HT释放增加。其小剂量时主要为抗组胺作用(倦睡与镇静);随剂量增加，可抵消某些抗组胺作用，推荐的起始剂量为15 mg·d－1，睡前服用1次，有效剂量为15～45 mg·d－1;对肝、肾疾病患者，该药清除率可分别降低30%与30% ～50%，对老年患者清除率亦有降低，故应减量。口服后2 h达血药药浓度峰值，平均t1/2=20～40 h;血药浓度在服药3～4 d后达到稳态。由于对组胺Hl受体拮抗，因此米氮平的不良反应是镇静、疲倦、体重增加，尤其是体重增加是最严重的不良反应。

3.3 米那普仑

米那普仑是一种新型的5－HT及NE的再摄取双重抑制剂，主要用于治疗各类抑郁症。该药除对5－HT和NE具有亲和力外，对其他神经递质几乎没有影响，很少产生心血管不良反应及镇静作用。由于未参与细胞色素P450酶代谢，所以较少产生药物间的相互作用，即使是持久性给药，也未发现引起β 受体的调节异常［11］。

3.4 度洛西汀

度洛西汀对5－HT和NA再摄取具有很强的抑制作用，能使大脑和脊髓中的5－HT和NA浓度升高。其在脑部升高5－HT和NA浓度，可改变患者的疾病症状，并通过5－HT和NA 2种神经递质在调控情感和疼痛的敏感程度方面的作用，提高机体对疼痛的耐受力，尤其是对于女性抑郁症患者。对大鼠及人体的研究发现，度洛西汀抑制5－HT和NE回吸收的能力均强于文拉法辛［12］。

4 NE及DA再摄取抑制剂(NDRI)

NDRI的代表药物有安非他酮，是氨基酮类新型抗抑郁药。主要作用机制为抑制NE及DA的再摄取，增加NE及DA能功能，用于治疗各种抑郁症，常用有效剂量为 300～450 mg·d－1，主要不良反应为焦虑、失眠、头痛、恶心呕吐、性功能障碍、癫痫发作等。

5 其他

其他类常用药物有圣·约翰草提取物和氟哌噻吨(抗精神病药)和美利曲辛(抗抑郁药)的复方制剂。圣·约翰草提取物为一种天然药物，其药理作用机制复杂。从多处积累的临床资料来看，该药对轻、中度抑郁症有良好疗效，同时能改善失眠及焦虑。氟哌噻吨和美利曲辛的复方制剂可提高突触间隙DA、5－HT、肾上腺素等多种神经递质的含量，调节中枢神经功能，临床研究表明对患者人际敏感、抑郁、焦虑、恐怖症状改善明显，尤其对躯体化症状为主的神经症改善更明显。

6 合理使用抗抑郁药

6.1 注重个体化用药的原则

临床医生在使用抗抑郁药时应综合患者的临床特征、伴随症状、生理特点、躯体情况，以及既往药物治疗的经验和教训等因素选择合适的药物、合适的剂量、疗程、无效药物的确定与更换、并重视药品不良反应。

6.2 合理确定治疗方案

对于临床医生而言，治疗方案包括确定抗抑郁药种类、加量、减量、换药、停药、合并用药等各方面。通常，推荐使用高耐受性和药物相互作用不明显的抗抑郁药，一般首选SSRI类抗抑郁药。应用的剂量，推荐从最低有效剂量开始，以确保较好的耐受性。如果没有不良反应，或者不良反应轻，可逐渐加量至常规的剂量，直至症状缓解。对于一种抗抑郁药无效的患者，通常的选择是换用其他作用机制的药物替代;而部分有效的患者则可以选择加大剂量或使用增效剂;仍然部分有效的话，可以选择联合用药。需要注意的是:在换药过程中，不能将抗抑郁药突然停用，因为这样做可能会引起停药综合征。虽然不同的药物发生率不同，但研究报道［13］显示，各类抗抑郁药的平均停药综合征发生率在20%左右。

6.3 重视抗抑郁药的转换和联合应用

当单一用药(即使已经加大到最大剂量)治疗无效时，通常需要换药。最近的抑郁证序贯治疗研究发现［13］:约25%的患者在西酞普兰治疗无效后，更换舍曲林或文拉法辛有效。如果治疗是部分有效，中断之前的抗抑郁药治疗是不明智的，这样反而增加了症状恶化的风险。这时可以考虑合并另一种抗抑郁药或增效剂，这种策略对部分患者来说更为有效。联合治疗的获益与风险同时存在，通常选择另一种作用机制不同或有双重作用机制的抗抑郁药联用。而用于增效的增效剂其本身不一定对抗抑郁治疗有特别的作用，但可以提高患者对抗抑郁药的反应性，例如锂盐、甲状腺素、吲哚洛尔、丁螺环酮等。

在联合用药之前，必须考虑药物之间的相互作用。所有新型抗抑郁药在与 SSRI类合用时，均有可能引起5－HT综合症;另外，其他药物的存在对抗抑郁药的浓度也会产生影响，特别对那些共用同一种肝内代谢途径的药物来说更是如此。常见的药物相互作用主要涉及对肝脏代谢的抑制，源于细胞色素酶所催化的共同代谢过程。不同药物如果经由相同的酶代谢则会影响到药物的代谢率，例如氟西汀和帕罗西汀是细胞色素酶的抑制剂，可以导致抗心律失常药、β受体阻滞剂、阿片类药的浓度升高，因此在联合用药时监测血药浓度是非常必要。

7 结论

新型抗抑郁药的发展为治疗抑郁症提供了有利的条件，但仍然无法满足临床各类人群的需要，对于新型抗抑郁药的研究，目前主要希望在以下方面有所创新:(1)疗效方面:疗效更高、作用谱更广、包括能快速缓解自杀企图、对焦虑症状与焦虑谱系障碍有效、对难治性抑郁及精神病性抑郁有效、改善睡眠障碍、起效时间提前、达到快速起效等。(2)不良反应方面:减少抗胆碱作用、心脏毒性、性功能障碍、癫痫发作、过量中毒、5－HT综合征、诱发躁狂和快速循环、突然停药的“撤药综征”。(3)在合理应用新型抗抑郁药上要根据个体确定剂量和疗程、注重药物相互作用。总之，抗抑郁药具有良好的发展前景，但要达到理想的目标，还需要不断努力。

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