脑卒中新危险因素的中西医研究进展

梁美光,吴松鹰

脑卒中的发病率、病死率、致残率均高,针对其危险因素,国内外均开展了大量调查研究。目前已取得公认的危险因素有:高血压、心脏病、糖尿病、血脂异常、高同型半胱氨酸血症、短暂性脑缺血发作(TIA)、吸烟、酗酒、肥胖、无症状性颈动脉狭窄、年龄老化等,但这些危险因素仅能解释一部分心脑血管事件,近年国内外的研究表明,除了上述的危险因素之外,还存在着其他的一些尚未认识的危险因素。本文就近年发现的新危险因素的中西医研究进展进行综述。

1 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)作为在脑卒中和TIA中普遍存在的现象[1],已引起高度关注。美国耶鲁大学医学院进行了一项涵盖1 022例患者的观察性队列试验,结果表明在校正了脑卒中一系列公认危险因素(年龄、性别、种族、吸烟、饮酒、体重指数以及是否患有糖尿病、血脂异常、心房颤动及高血压等因素)后,显示OSAS与脑卒中和死亡显著相关[2,3]。Calvin等[4]研究发现,合并OSAS的患者,其发生卒中的概率大约是非合并OSAS患者的3倍,同时,OSAS的严重程度与发生卒中的危险性呈正相关,轻微的OSAS患者与严重的OSAS患者发生卒中的危险性分别为未合并OSAS患者的2.4倍与3.6倍。目前OSAS导致卒中的发生机制不明,交感神经活性增强、脑血流动力学改变、血氧不足、血小板活化和脑血管自动调节机能紊乱等均有可能是相关机制。

对于OSAS,中医学上并没有专门的论述,散见于多寐、嗜卧、嗜睡等病症,现通常归类于“鼾眠、鼾症”范畴。智铁铮等[5]研究发现,脑梗死和憋气型鼾症有明显相关,认为鼾症特别是有呼吸暂停的憋气型鼾症脑梗死的发生率大于无鼾症者。丰晓溟[6]对97例中风病患者进行研究发现,中风合并鼾眠组除了年龄明显高于中风非酣眠组之外,二者在体重指数(BMI)、校正颈围方面无统计学意义。目前,现代中医认为鼾眠症的发生是由于过食肥甘或嗜酒无度,损伤脾胃,运化失司,聚湿生痰,痰浊结聚日久,脉络瘀阻则血运不畅,易致瘀血停聚,痰瘀互结气道致气流出入不利,冲击作声发为睡眠打鼾甚至呼吸暂停,而鼾眠致中风的病机则可能与痰浊瘀阻上蒙清窍则脑失荣养有关。

2 代谢综合征

代谢综合征(MS)是脑卒中的重要危险因素,根据2005年4月国际糖尿病联盟(IDF)颁布的代谢综合征的全球统一定义,把代谢综合征定义为以中心性肥胖为核心,合并血压、血糖、三酰甘油(TG)升高和(或)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。美国的一份针对10 357例患者的国家卫生和营养调查报告显示[7],MS与脑卒中显著相关。其中,高血糖、HDL-C降低、高血压、高三酰甘油血症与脑卒中均为独立显著相关。这一组综合征在临床脑卒中患者中是经常合并存在的,所有这些代谢异常危险因素都是动脉粥样硬化的危险因子。在预测卒中风险能力方面,目前的研究支持MS与卒中相关。Boden-Albala等[8]在3 298例事先无卒中个体中,采用Cox比例风险模型计算平均6.4年随访期间MS个体发生缺血性卒中和血管事件(缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡)的HR发现,调整人口统计学数据和危险因素后,MS与卒中(HR 1.5,95%CI 1.1～2.2)和血管事件(HR 1.6,95%CI 1.3～2.0)的风险增高有关。同时,缺血性卒中的风险似乎随构成MS要件数量的增多而增高,那些具备所有要件的个体未来发生脑缺血事件的风险显著增高[9],这为将来临床上制定干预MS的措施以预防卒中提供了一定意义上的参考价值。

中医学上至今尚无恰当的病名命名代谢综合征,依据其发病和临床特征,当属中医肥胖、腹满、积聚、消渴、眩晕等范畴,目前多认为先天禀赋不足、饮食不节、情志失调、过逸少动、年老体虚等是导致代谢综合征发生的病因。中医对代谢综合征致中风病的病机、证候规律的相关性研究未见报道,但是对于代谢综合征的各个组分与中风病的相关性,目前已经得到了大量临床试验的证实[10-12],从MS的角度进行证型的分类和分型治疗,为中风病的防治提供了崭新的思路。

3 偏头痛

目前,大量研究提示偏头痛是缺血性卒中的危险因素。Etminan等[13]对14项观察性研究的分析显示,偏头痛患者发生缺血性卒中的相对危险度为2.16(95%CI1.89～2.48),有先兆型偏头痛患者为2.77(95%CI 1.69～3.19),无先兆型偏头痛患者为1.83(95%CI 1.06～2.15),年龄＜34岁的女性为2.76(95%CI 2.17～3.52),口服避孕药者为 8.72(95%CI 5.05～15.05)。Nardi等[14]研究发现,发生卒中前24 h,相对于无偏头痛史的患者,有偏头痛史的患者自诉头痛次数大大增多,这就提示了当偏头痛患者头痛突然频繁发作的时候,可能成为卒中的预测因素。偏头痛与卒中的相关机制尚在探讨中,皮质扩散抑制学说认为,扩散性的皮质抑制导致局部脑血流量持续性严重减少,是偏头痛诱发脑卒中的主要原因。

关于偏头痛,中医学根据临床表现的不同,应属于“头风”“偏头痛”“头痛”等范畴。相对而言,偏头痛的症状表现更相似于中医的“头风”病,对头风病来说,络脉失和、气血逆乱为其病机关键,气血逆乱、上冲清窍和中风病的发生之间是否存在病机上的联系就很值得思考。经颅多普勒超声(TCD)检测发现[15],患者的头痛程度越严重,其颅内动脉机能变化调节障碍越明显,揭示颅内血管机能改变与偏头痛发病机制与临床表现有密切,这和西医上关于偏头痛诱发卒中的机制猜想不谋而合。

4 抑郁症

卒中后抑郁是脑卒中后常见的一种并发症,已经得到普遍的认可,但是对于抑郁作为卒中的危险因素的研究甚少。根据Liebetrau等[16]报道,对494例85岁以上的老年患者进行了为期3年的跟踪调查后,研究结果显示抑郁症与首发的卒中相关,在抑郁症的症候群中,情绪低落是卒中发生的独立预测因素。英国纽卡斯尔大学通过研究流行病学、临床资料、神经影像学、神经病理学等方面来探讨抑郁症与脑血管病之间的关系,研究结果显示[17]二者存在着明确的关联,而且这种关联是一种双向关系。针对这种关联,目前有学者提出了一种假说[18]:抑郁症使交感神经系统过度活跃,从而导致血小板活化、炎症因子增加,进一步导致卒中风险增大,至于积极介入抑郁症的治疗是否可以明显降低卒中的发生率,尚缺乏大样本的临床证据支持。

中医对于抑郁症的认识,常和“郁证”联系在一起,甚至在一定意义上,二者是等同的,朱丹溪首倡的“六郁”学说,包括气郁、血郁、痰郁、火郁、湿郁、食郁都充分体现了对郁证病机的描述,至于郁证和中风病的相关性,目前还没有看到相关的临床文献,但是,郁证导致脏腑气机阻滞,气血津液运行紊乱,失其通调畅达的机制则为中风病提供了关联的空间,中风病的病机可归为虚(阴虚、气虚)、火(肝火、心火)、风(肝风、外风)、痰(风痰、湿痰)、气(气逆)、血(血瘀),这和郁证的病机之间存在着很多的相似之处。

5 高尿酸血症

荟萃分析表明,高尿酸血症与动脉粥样硬化的进展呈正相关,推测尿酸盐结晶通过与脂蛋白结合引起血管的炎症反应,使血管内膜受损,从而促进血栓形成。Bos等[19]发现血清尿酸水平处于最高五分位数者的缺血性卒中的风险增高1.77倍,在校正其他血管危险因素后,仅能轻微削弱这种关系。因此,血清尿酸水平升高是缺血性卒中的重要危险因素。一项针对90 383例患者的前瞻性研究显示[20],在校正了年龄、性别、体重、高脂血症、糖尿病等之后,高尿酸血症与缺血性卒中所导致的死亡率(HR 1.35)呈正相关。目前尚无充分证据证明降低血尿酸水平可降低脑血管病危险,其具体的发病机制及与脑卒中发病关系尚需进一步研究。

中医在研究高尿酸血症方面的文章较少,对于高尿酸血症和中风病的中医研究目前还没有报道。有研究对高尿酸血症患者中医证候进行较大样本分析[21],表明气虚血瘀挟湿为其主要证候,而中风病的病机则包含了气虚、血瘀、痰湿,这就为二者的病机关联提供了可能,从高尿酸血症的证候研究去探讨中风病的防治将是一块值得挖掘的区域。

6 炎 症

不断增多的临床及实验研究资料显示,炎症反应是卒中发病的一个重要危险因素,有些观点认为炎症在动脉粥样硬化、斑块形成及不稳定斑块转变过程中发挥重要作用,进而导致卒中的发生,目前研究较多的包括肺炎衣原体感染、幽门螺杆菌感染、各种细菌引起的牙周炎等,此外,血清流行病学研究显示带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、肝炎病毒等均与卒中有关。与卒中有关的炎性标记物的检测工作是该领域研究热点之一,除了可以确定卒中的高危患者之外,也对临床治疗提供了坚实的依据。高敏C反应蛋白(hsCRP)是体内炎症反应的敏感指标,日本自治医科大学对514例老年患者进行了为期41个月的前瞻性调查显示[22],高CRP患者的卒中危险度为7.32(95%CI 2.17～24.76),远高于CRP正常的患者。脂蛋白相关性磷脂酶A2(LP-PLA2)是一种由巨噬细胞分泌的促炎性酶,美国休斯顿贝勒大学医学院应用比例风险模型,对包括12 762例健康受试者的前瞻性病例队列进行了分析(观察期为6年),研究结果显示[23],Lp-PLA2是缺血性卒中的独立预测因素,相对于CRP水平在卒中的风险比(HR 1.87,95%CI 1.13～3.10),Lp2-PLA2的风险比相当(HR 1.91,95%CI 1.15～3.18)。

对于炎症和中风病的相关性研究,以王永炎院士提出的“毒损脑络”为代表,“毒”包括了热、火、痰、瘀,对应“炎症反应”[24,25]。风、火、热相引,痰、瘀、气相结,久而不去,蕴积不解,必在体内蓄积为毒,中风病过程中常见的毒邪有热毒、痰毒、瘀毒、寒毒,其中“热毒”强调了中风后躯体呈向“发热”的趋势,“痰毒”强调代谢废物的蓄积,“瘀毒”“寒毒”常并见而症状相似,则是指血流不畅。上述的几种“毒”均可以与脑卒中以后出现的血栓形成、继而炎症反应中炎症分子的表达、炎症细胞的聚集等造成的神经毒性与神经损伤相对应,同时也与血管壁粥样硬化斑块的炎症反应相应。以中医理论为指导,配合现代药理研究结果,在中风病急性期的治疗中配伍抗炎中药,可为中风病的治疗提供另一种思路。

7 基因多态性

大量流行病学证据表明,遗传因素在脑卒中发病和脑损害中起着重要的作用,其中一小部分脑卒中是单基因遗传病,绝大多数是多基因的,是环境因素和遗传联合作用的结果,而某些遗传基因多态性是脑卒中的危险因素。

7.1 血管紧张素转换酶(ACE)和血管紧张素原(AGT)基因多态性 ACE基因位于染色体17q2.3,含25个内含子和26个外显子,在16个内含子有一长度为286bp的插入/缺失(I/D)多态性导致3种基因型:插入纯合子型(Ⅱ)、缺失纯合子型(ID)和杂合型(DD)。Morisawa等[26]对卒中和猝死人群进行研究发现,ACE-DD基因型与高血压合并卒中发病明显相关,但是也有研究表明ACE基因与卒中无关,认为可能是样本量小和试验设计的混杂因素所致,目前对ACE基因多态性脑卒中的关系还存在争论。AGT基因定位在Lq42-43,AGT/M253T与脑干、基底核及全脑部位的腔隙性梗死数量存在明显的正相关。Schmidt等[27]检测了4个AGT基因启动子区多态性位点,显示在缺乏野生型A单体型时,B单体型是卒中的遗传易感因子,目前推测AGT基因多态性可能通过参与高血压病发病机制而增加卒中的发病风险。

7.2 载脂蛋白基因多态性 载脂蛋白E(ApoE)基因在胆固醇与三酰甘油代谢中起着重要作用。在正常人群中,7%以上的个体间血浆总胆固醇和LDL水平的差异,可归咎于ApoE基因的多态性,ApoE3种等位基因和LDL水平呈相关性,ε 4携带者LDL水平最高。载脂蛋白A(ApoA)基因已经被很多研究证实和Lpa水平相关,其TTT TA重复序列多态性增加缺血性卒中的发生。载脂蛋白H(ApoH)基因存在于血脂代谢、凝血以及高血压等病理途径中,推测从这些途径参与卒中的发病过程,具体发生机制有待探讨。

7.3 亚甲基四氢叶酸还原酶(MT HFR)C677T基因多态性高同型半胱氨酸血症是对卒中的独立危险因素,而 MTHFRC677T多态性与血同型半胱氨酸浓度的调节有着至关重要的作用,认为667位C→T突变是导致同型半胱氨酸高的重要原因之一。波兰的Goracy等[28]利用PCR测定152名缺血性卒中患者,发现T等位基因的存在与缺血性卒中显著相关,而基于医院的病例研究证实[29],M THFR基因C677T突变是缺血性卒中的危险因素。

7.4 内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因多态性 eNOS基因定位于7q35-36上,众多研究证实内皮型一氧化氮合酶基因编码的eNOS所产生的一氧化氮(NO)具有神经保护作用[30,31],若NO释放减少,内皮细胞依赖性血管舒张功能受损,发生缺血性脑卒中。有学者认为eNOS基因的Glu298Asp多态性与脑梗死尤其是腔隙性脑梗死相关,但是也有不相关的结论,目前eNOS基因多态性与卒中关系的研究亦不多。

7.5 其他 还有很多基因的多态性与卒中发生有关,包括心房利钠肽G664A多态性、纤维蛋白原基因G455A多态性、G蛋白β3亚单位基因C825T多态性、环氧合酶22基因G765C多态性、肾上腺髓质素基因多态性、颈动脉内膜厚度相关基因多态性、凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢ)基因多态性等。

现在,卒中具有遗传易感性的观点已经被接受,在同一家族中卒中的发生率常显著提高,这和中医的体质学说很类似,目前,体质因素与中风病的相关性越来越受到众多学者的关注,王东坡等[32]利用现代流行病学及实验研究方法,通过对肥胖人痰湿体质与脑卒中(中风病)的相关性研究,揭示痰湿型体质者患有中风病的几率显著大于非痰湿体质者。周昭辉等[33]从病机的角度提出瘀血体质和中风病之间存在着密切的联系。虽说体质和中风病的关联机制还在探索中,但相信在不久的将来,利用体质学说开展中风病的治疗和预防,是中风病的发展方向之一。

8 小 结

脑卒中是多种危险因素共同作用的结果,近年来,新的危险因素也在不断提出,今后需要更多进一步的研究,以明确哪些危险因素与卒中之间存在关联,以及发生关联的机制,为临床更好的干预卒中提供可靠的证据。

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