分化型甲状腺癌的治疗进展

郭慧石， 张 磊

分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)主要包括乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)和滤泡状癌(follicular thyroid cancer，FTC)，约占甲状腺癌的80%，由于其发展缓慢，病期长，预后好，难以组织多中心、前瞻性的大型随机临床试验，因此对于甲状腺癌的切除范围、颈淋巴结清扫的指征以及术后辅助治疗一直存在争议，目前国内尚缺乏甲状腺癌的诊治规范，一般以美国甲状腺协会指南(ATA)、欧洲共识为参考［1］。本文就分化性甲状腺癌的治疗进展作一综述，以期为国内同行提供一定的帮助。

1 手术治疗

1.1 乳头状癌

1.1.1 原发灶的切除范围 对于PTC，手术是公认的首选治疗手段。术式有:患侧叶切除术，患侧叶全切+峡部切除术，甲状腺近全切术及甲状腺全切术。目前国内外业已达成的共识是:抛弃甲状腺单叶切除术，最小的可接受的手术切除范围为患侧叶全切+峡部切除术。但在关于对侧腺叶是保留还是全部切除的问题［2］上仍存在争议。

欧美等西方国家及国内部分学者主张行甲状腺全切术或近全切除术，理由是:(1)分化型甲状腺癌常表现为多灶性，对侧腺叶发生微小乳头状癌的几率较高，甲状腺全切可以降低局部复发率，避免二次手术;(2)甲状腺全切后有利于放射性131I治疗;(3)可以检测血清甲状腺球蛋白，监控肿瘤复发和转移。最新公布的ATA指南［3］及英国甲状腺协会(BTA)，指南［4］提出，一旦肿瘤侵出甲状腺外膜，则行全切术。BTA认为只要肿瘤大于1 cm或有多灶、家族史、颈部淋巴结受累等，即选择全切术。

而国内多数学者主张行腺叶+峡部切除术，理由［5-6］为:(1)腺叶+峡部切除术和全甲状腺切除术二者的生存率没有明显差异;(2)本病虽然为多灶性，但术后对侧腺体出现癌者并不多见，仅为5% ～7%，一旦再次手术并不影响生存率。(3)全切术的并发症较多。

那么对局限于一侧腺叶的分化型甲状腺癌的切除范围，究竟应该采取何种手术方式，目前的观点［7］趋向认为，应根据患者风险评级来决定手术方式。甲状腺癌预后的影响因素包括:年龄、肿瘤大小、肿瘤包膜外侵犯、远处转移等。通常把年龄超过45岁、肿瘤直径大于4 cm、有包膜外侵犯及有远处转移列入高危组;反之列入低危组。肿瘤小于4 cm，局限于一侧腺叶的低危组患者，可行腺叶+峡部切除术;高危组患者则行甲状腺近全切除术或全甲状腺切除术。

1.1.2 淋巴结清扫范围 分化型甲状腺癌淋巴结转移的发生率较高，达50% ～75%，对颈淋巴结的处理是分化型甲状腺癌的另一个重要问题。甲状腺的颈淋巴结清扫术主要有4类:(1)根治性颈清扫术:整块切除颈部淋巴组织及周围的脂肪结缔组织、副神经、胸锁乳突肌、颈内静脉等。(2)功能性颈清扫术:在保留副神经、胸锁乳突肌、颈内静脉基础上切除颈部淋巴组织及周围的脂肪结缔组织。(3)选择性颈清扫术:将甲状腺癌的淋巴结分为7个区，清除1个以上但不超过6个淋巴结区的颈淋巴结;(4)中央区淋巴结清扫术:主要清扫颈部Ⅵ区淋巴结，范围为甲状软骨以下、胸骨切迹以上、颈总动脉内侧区间的所有淋巴脂肪组织。

目前对于颈淋巴结的清扫范围，国内外学者已达成的共识［8］:临床淋巴结阳性(cN+)患者应常规行功能性颈淋巴结清扫术，临床淋巴结阴性(cN0)患者是否选择性淋巴结清扫国内外尚无一致意见。

欧美等西方国家的观点［9］是:不推荐行选择性淋巴结清扫，应长期观察，待出现淋巴结转移再行功能性颈清扫术。理论依据来自于人们对甲状腺乳头状癌生物学规律［10］的认识:乳头状癌cN0患者中隐匿性转移可高达50%～60%，但继续发展为临床转移的不足15%，在出现颈淋巴结转移后再行手术也并不影响预后和增加手术风险。

最新的ATA及BTA指南将甲状腺颈淋巴结分为中央区和外侧区。ATA的PTC淋巴结清扫指征是有临床可触及的中央或外侧区肿大淋巴结。而BTA的指征比较强调中央区清扫的重要性，认为只要有甲状腺全切指征就应同时清扫中央区，同时BTA也将男性作为独立高危因素建议行中央区清扫。

目前，国内对于cN0患者是否行选择性淋巴结清扫，清扫的范围及手术时机尚无一致意见［11］，主要意见有3种:(1)常规行选择性颈淋巴结清扫术;(2)密切随访，待临床淋巴结阳性时再行清扫术［12］;(3)根据肿瘤大小和浸润程度决定是否行颈淋巴结的清扫。随着对甲状腺前哨淋巴结研究的深入，人们发现分化型甲状腺癌的淋巴结转移有一定规律，即先转移到中央组，再是侧方组，最后是颈后三角［13-14］。MD 安德森肿瘤中心的资料［15］显示:甲状腺癌的淋巴转移Ⅵ区为90%、Ⅳ区为52%、Ⅲ区为45%。因此，国内外部分学者［16-18］提出，既然甲状腺乳头状癌首先转移至中央区淋巴结，术中可行快速冰冻病理检查，若为阳性，则行同侧功能性颈部淋巴结清扫术;若为阴性，可临床继续观察。

1.2 滤泡状癌

滤泡状癌的手术术式与前述的4种术式相同，但浸润程度及肿瘤大小是FTC术式选择的主要因素。BTA及ATA指南均强调FTC浸润性的病理特点，建议广泛浸润型应行全切或近全切术，而如果病理报告为微小浸润型则可行相对保守的甲状腺切除术。BTA认为即使是微小浸润型，如果肿瘤大于1 cm，也应行全切术［3-4］。

在淋巴结的清扫问题上，ATA指南显示不强调淋巴结的清扫，因为FTC主要是血行转移，仅在有明显颈淋巴结转移时清扫。而欧洲指南的建议仍与PTC相似，强调肿瘤是否侵出甲状腺外膜或是否有明显的淋巴结转移。

1.3 DTC微小癌的术式

对于微小癌，即在确认肿瘤没有突破甲状腺包膜、无转移证据、无血管浸润、无多灶性、对侧叶没有肿瘤存在，欧洲指南建议采取患侧甲状腺单叶切除术。

1.4 DTC的再次手术治疗

根据复发部位及首次术式选择再次手术方案。复发性甲状腺乳头状癌患者的预后较好。国内学者多主张将残留或复发的甲状腺腺叶切除、峡部切除加对侧腺叶次全切除或全切除。若初次手术为全甲状腺切除，则清扫复发淋巴结。若初次手术已行颈淋巴结清扫，则切除局部复发淋巴结;若未行淋巴结清扫，则宜行中央区淋巴结清扫，如同时伴颈侧区淋巴结转移，应清扫颈侧区淋巴结，必要时可同时切除颈内静脉、胸锁乳突肌及副神经，以防局部再次复发。

2 甲状腺癌的131I治疗

广东省人民医院耳鼻喉-头颈外科陈良嗣认为，放射性碘131治疗是大多数DTC术后治疗的一个重要步骤，是DTC综合治疗的重要组成部分［19-20］，理论依据是:当正常甲状腺组织被去除后，分化好的甲状腺癌组织能够摄取足量的131I，而且其转移灶也具备吸收碘的功能，因此，利用131I可以消除术后残留的甲状腺组织及远处转移灶。

术后放疗主要根据术后复发风险进行有选择实施［21］，目的在于:(1)去除产生甲状腺球蛋白(TG)的残余正常甲状腺组织，血清Tg水平成为甲状腺癌复发的灵敏指标;(2)针对可能残存的微小DTC病灶及转移性DTC的杀瘤作用，降低DTC复发率和死亡率。大量临床研究证实，131I治疗可明显降低中、高危险分层患者的复发率和转移率，延长患者生存期，但在死亡风险很低的甲状腺乳头状腺癌的研究中却未显示出此价值［22-23］。

最新的ATA指南［3］建议存在以下一项指征时即可行131I治疗:(1)已知远处转移;(2)不论原发病灶大小，肿瘤侵至甲状腺被膜外;(3)肿瘤大于4 cm;(4)肿瘤大小介于1～4 cm，但存在淋巴结转移;(5)由年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、特定病理类型等综合因素确定的中、高危DTC人群。ATA指南建议不需要131I治疗的指征包括:(1)＜1 cm的单发病灶且无其他高危因素;(2)无其他高危因素且病灶均小于1 cm的微小、多灶乳头状癌。

此外，ATA指南将甲状腺滤泡癌或Hürthle(嗜酸性)细胞癌划为高危因素，但建议仅有包膜浸润而无血管浸润的所谓“微浸润”滤泡癌及Hürthle细胞癌选择131I治疗。

3 分化型甲状腺癌的内分泌疗法

分化型甲状腺癌的细胞膜表面表达促甲状腺素(TSH)受体，并且对TSH刺激发生反应，使甲状腺癌组织复发和增生。分化型甲状腺癌术后应用TSH抑制疗法可使分化型腺癌局部复发率及远处转移率明显下降［24］。2009 年 NCCN［25］甲状腺癌治疗指南中强调起源于滤泡细胞的PTC、FTC及Hürthle细胞癌是一种依赖于TSH生长的肿瘤。

抑制疗法的适应证主要是有残存肿瘤病灶和复发高危因素的患者。美国甲状腺协会推荐:采取甲状腺激素抑制治疗使TSH＜0.1 mU/L;对低危组患者将TSH控制在正常范围的下限，对中危组患者做全抑制治疗，但不应出现临床甲亢。对高危组患者允许在抑制疗法时伴有甲亢，但要密切监察其并发症，特别是绝经期妇女的骨质疏松。

在抑制治疗中NCCN建议采用左旋甲状腺素替代甲状腺素，同时，提醒在甲状腺激素抑制治疗的同时应注意心律失常及骨质疏松的发生，建议患者补充钙剂1 200 mg/d，维生素D 800 U/d。

4 分子靶向治疗

手术+131I+甲状腺素的治疗模式在业内已获广泛成功，但对上述方案治疗效果不佳或无效的甲状腺癌患者，常规放化疗包括阿霉素(美国FDA批准)在内的单一或联合化疗方案［26］在甲状腺癌治疗中的作用十分有限，目前有关甲状腺癌分子靶向治疗的研究给治疗带来了新的选择。

分化型甲状腺癌主要与BRAF、RAS和RET基因(一种融合的癌基因)突变有关，在成人散发型甲状腺癌中，RET重排约占30% ～40%，RAS基因突变约占 10%，BRAF基因突变约占 40%，RET—RAS—RAF—MEK—MARP 信号传导通路［27］是甲状腺癌发生的主要机制，约有80%的甲状腺癌通过上述路径的激活导致肿瘤的发生和发展。甲状腺癌的分子靶向药物［28-29］有:(1)血管生成抑制剂，如阿西替尼(axitinib)，靶点为VEGF受体。(2)酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼(sorafenib)，靶点为VEGF受体和BRAF激酶;莫替沙尼(motesanib)，靶点为VEGF/PDGF受体，Kit和 RET;舒尼替尼(sunitinib)，靶点为 PDGFR、VEGFR和 fms相关酪氨酸激酶3;吉非替尼(gefitinib，易瑞沙)靶点为EGFR。(3)环氧酶-2抑制剂，如塞来昔布。(4)抗血管生成复合物，如沙利度胺(thalidomide)等。上述中的部分药物已在临床研究中显示出可喜的效果。

以Sorafenib(索拉非尼)为代表的口服小分子多激酶抑制剂，继成功治疗晚期肾癌和肝癌后，在晚期甲状腺癌的治疗上也取得了新的突破。Ⅱ期临床研究［30］共接纳了30例不摄碘的甲状腺癌转移灶患者，进行了长达16周以上的索拉非尼800 mg/d治疗，23%的患者取得了长达18～84周的部分反应(PR);95%患者的甲状腺球蛋白水平呈现显著而快速降低，平均降幅达70%;53%的患者病情稳定长达14～89周，平均无进展生存(PFS)长达79周。

肿瘤的治疗已进入综合治疗的时代，甲状腺癌的治疗也不例外。尽管手术+131I+甲状腺素这一治疗模式在甲状腺癌治疗中的地位已经确立，但是分子靶向治疗为晚期复发的患者提供了新的治疗手段和希望。随着对甲状腺癌的生物学规律及分子靶向药物研究的深入，分化型甲状腺癌的治疗效果必将更上一个台阶。

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