糖尿病对牙周组织的影响*

李如凡 欧 龙

一直以来牙周病被认为是一种局部感染，实际上牙周袋内的菌群可以与宿主产生一系列的免疫和炎症反应，对宿主全身健康造成一定影响。糖尿病是一种与遗传、自身免疫和环境因素有关的最为常见的代谢紊乱综合征，是具有遗传性的一组临床症状相似的疾病,涉及碳水化合物、脂类、蛋白质的代谢紊乱。近年来的医学研究和流行病学调查都表明糖尿病与牙周病的发病存在共同危险因素，且互为高危因素，糖尿病患者无论是牙周炎发病率和病变程度都高于非糖尿病人。有效控制牙周炎对糖尿病的治疗有重要意义，经完善的牙周治疗后糖尿病可得到适当控制与缓解[1]。

1.糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)与牙周治疗的关系

HbA1c是血红蛋白的成份之一，其含量反映采血前8周至12周的平均血糖水平，与空腹血糖相比,HbA1c检测不受进食和用药等因素的影响,可更客观的反映体内血糖的平均水平和总体的变化趋势。

Tervonen等[2]发现糖尿病未控制时，HbA1c与牙周附着丧失高度相关，通过对HbA1c的有效控制，附着丧失趋于好转，并为牙周治疗奠定了良好的基础。大量研究显示，在2型糖尿病患者中，对牙周炎病例行牙周基础治疗后，患者HbA1c水平明显下降，从而有利于糖尿病代谢调控。Stewart等[3]的研究发现，受试者在接受牙周治疗后其血糖浓度平均下降17.1%，与对照组差异有统计学意义。Kiran等[4]将44例2型糖尿病患者随机分配为治疗组和对照组。治疗组给予全口龈上洁治、龈下刮治和根面平整，对照组不进行牙周治疗。试验观察期间，治疗组和对照组均没有口服降糖药，结果在基线和牙周治疗3个月后发现，同对照组相比，治疗组经牙周治疗后牙龈炎症减轻，同时血糖控制得到改善，HbA1c水平显著降低(从7.3%降至6.5%)。付云等[5]研究发现牙周非手术治疗对伴糖尿病牙周病患者的血糖水平和牙周状况有所改善，差异有统计学意义。

2.炎性介质与糖尿病和牙周病的关系

牙周病是发生于牙周组织的细菌感染性疾病，在病变牙周组织内可检出大量的炎性介质(IL-1、IL-6和TNF-α等)。尽管糖尿病的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，越来越多的证据表明炎症在发病机制起关键作用，炎性细胞因子作为免疫系统的重要调节因子，与糖尿病的发生和发展关系日益引起重视，炎症因子可能是2型糖尿病发展过程中重要的致病因素之一[6]。慢性牙周组织感染过程中,革兰氏阴性菌产生的内毒素和一些炎症细胞因子通过感染牙周袋的破损处咀嚼挤压至血液中,使循环中这些炎症因子水平增高[7]。

研究发现[8]，IL-6这种亚临床系统性炎症的敏感标志物与高血糖和胰岛素抵抗有关。IL-6水平的变化受血糖的调节，高血糖可促进B淋巴细胞的分化，产生大量的lgG，进而促进杀伤性T淋巴细胞克隆的过度激活，该作用与其他细胞因子和效应分子产生的细胞毒作用结合，可以引起胰岛素β细胞死亡。另有研究发现[9]无IL-6表达的小鼠牙槽骨吸收速度有显著的下降，病变牙周组织中的IL-6可能参与了牙周炎活动期的炎症反应和免疫应答，并且病变局部组织IL-6水平的升高可能是造成牙周炎活动期时组织破坏特别是牙槽骨吸收的重要原因之一。

IL-6主要由脂肪组织产生，牙周膜作为IL-6的存储器，不断更新和释放IL-6进入循环系统，而且牙周炎诱导的菌血症/内毒素血症也可引起血循环IL-6的水平升高，二者共同作用可能导致胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损，产生胰岛抵抗。反之，成功的牙周病抗感染治疗也可能是通过降低外周血循环的IL-6水平，改善胰岛素抵抗，从而改善2型糖尿病的代谢控制，IL-6在糖尿病和牙周病的双向关系中的机制，对维护患者的整体健康具有重要意义有待于进一步的研究。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病基础。TNF-α可使组织表面胰岛素受体数目减少，活性降低，在动物模型上能引起胰岛素抵抗[10]。TNF-α在牙周炎的发生和发展中，占有重要地位，牙周基础治疗可能通过降低患者血清中TNF-α的含量，在一定程度上缓解胰岛素抵抗，从而使2型糖尿病患者的血糖易于控制[11]。Iwamoto的观点[12]是当进行有效的牙周治疗后，牙周袋内的致病微生物量减少，牙周炎症明显改善，TNF-α产生减少，血清TNF-α的浓度下降，而降低了胰岛素抵抗作用，提高了机体对胰岛素的敏感性，使HbA1c水平降低。反之，HbA1c水平下降又可减少牙周组织炎症发生和加重的危险性，这可能是牙周治疗能够改善HbA1c水平的内在机制之一。

3.糖尿病对牙槽骨的影响

有实验[13]对各组实验动物的骨细胞凋亡情况进行了检测和分析,结果提示骨细胞的凋亡参与了牙周病骨丧失过程,而糖尿病可能通过加强炎症过程中牙周组织骨细胞的凋亡，减少骨细胞的数量,促进牙周病骨丧失。

细胞凋亡是一种与坏死不同的死亡形式,是细胞由特定的信号分子启动,在基因调控下的自我消亡过程。糖尿病的发病机制及其某些并发症[14]与细胞凋亡紧密相关。大量研究提示细胞凋亡参与牙周病的发生、发展过程。目前,糖尿病加强细胞凋亡的机制尚未明确,其可能的机制包括:①糖尿病条件下,细菌引起的炎症反应持续时间延长。炎性细胞持续浸润以及高血糖状态下糖基化末端产物(advanced glycation end-products，AGEs)的间接作用导致IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子生成增加。而TNF-α水平增高可放大由caspase-3途径引起的细胞凋亡作用。②糖尿病增加细胞凋亡的另一机制是活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生。长期的炎症及高血糖状态会引起细胞内活性氧积聚,现已证实氧化应激(oxidative stress,OS)可诱发多种细胞的凋亡。而且,ROS能够启动线立体细胞色素c释放并激活caspase-3途径,诱导细胞凋亡[15]。

近年来研究证实，糖尿病可以引起骨代谢的紊乱并导致骨质疏松症[16，17]。许多学者发现全身钙量与牙槽骨骨钙呈显著相关,即下颌骨、牙槽骨骨密度随全身骨密度降低而降低。口腔骨丢失是全身骨丢失较早的组织之一,骨质疏松可能首先导致颌骨的疏松化改变,然后引起牙槽骨或牙槽嵴的吸收。

长期以来，种植医生对糖尿病患者的人工牙种植修复都很慎重。动物实验和临床研究证实[18]，胰岛素会延缓种植体周围骨的改建，机制尚未清楚。此外，糖尿病的病理变化可使软硬组织对局部致病因子的抵抗力下降，影响骨的愈合。目前比较普遍的结论是糖尿病会影响人工牙周围骨的修复和重建，降低种植牙的成功率，但其成功率在临床可接受范围，2型糖尿病患者的人工牙种植1年以上成功率在83.5%-97.3%[19]。

目前对糖尿病患者的人工牙种植的研究仅仅在初步阶段，迄今已取得的临床资料表明，经严格的筛选，在血糖得到良好控制的情况下，2型糖尿病患者采用人工种植牙技术是可行的，短期可以取得较高的成功率。但对糖尿病患者的人工牙种植的长期疗效及患者种植失败与种植体类型、糖尿病治疗情况等有无关系，有待进行大样本病例的进一步观察。

4.糖尿病对牙周膜细胞的影响

糖尿病可影响胶原的合成、成熟和降解，甚至影响胶原分子本身的结构，胶原的溶解和破坏是牙周病进程中的主要环节。细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)在维持正常组织结构与功能中起重要作用，它不是静止不动的，而是处在不断代谢更新，降解重塑的动态平衡之中。其中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其抑制因子基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)两个酶系统的调节作用十分重要[20]。MMPs直接参与牙周组织的破坏降解过程，牙周病患者龈沟液和牙龈组织中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8及MMP-13等的水平与牙周病密切相关，炎症程度越重，其活性酶及衍生产物就越多[21]。MMPs的调节紊乱与糖尿病的发生密切相关，持续高血糖状态下ECM中长寿命蛋白(如Ⅳ型胶原)发生非酶促糖基化反应和最后形成AGEs在糖尿病牙周病发生机制中具有重要意义。

AGEs对牙周膜细胞基质MMPs表达的影响研究较少。国内有学者[22]在一定浓度的AGEs条件下，体外培养牙周膜细胞，检测结果显示牙周膜细胞表达MMP-3增强，与时间成正相关，并以活性形式存在为主。AGEs对牙周膜细胞的作用影响不是单一的信息分子与单一抑制分子的简单作用，而是多种因素通过多种通道综合作用的结果。AGEs对牙周膜细胞的作用及调节途径仍需经一步深入研究。

5.老年人与牙周病及糖尿病的关系

老年人由于全身机体功能降低，导致口腔健康状况下降[23]，其主要原因是牙周膜细胞钙化能力的降低和细胞凋亡。有研究结果表明[24]由于老年人牙周膜中参与牙周组织再生的活性细胞数明显减少和分化能力的降低特别是矿化能力的降低,造成了老年人牙周组织再生能力的降低。毛钊等[25，26]认为衰老是造成老年人牙周膜细胞碱性磷酸酶活性降低,成骨活性降低,对外源性促细胞生长因素的敏感性降低,最终造成老年人牙周膜细胞再生能力降低的一个重要因素；在老年人牙周炎时感染性炎症因素和衰老因素对牙龈组织细胞凋亡起着协同作用。

随着我国人民生活水平的不断提高、生活方式的改变以及老龄化社会的到来，糖尿病已经成为困扰老年人的主要疾病，而且糖尿病发病率随年龄增长呈上升趋势。糖尿病患者的年龄越大，病程越长，牙周病患病的危险程度越高[27]。其主要原因是老年患者机体防御机制减弱，抗感染能力降低，牙周组织的增龄性变化[28]，以及由于血糖升高造成的牙周微小血管病变都使得此类患者牙周组织的营养代谢及愈合修复能力降低。

综上所述，牙周病与2型糖尿病皆为慢性高发性疾病，两者关系密切，在糖尿病患者当中牙周病的患病率高，病损严重且进展迅速；高血糖与衰老因素共同作用于老年患者的牙周膜细胞与牙槽骨造成牙周组织破坏加速，其相互作用机制有待于进一步研究。

[1]Alves C，Andion J，Brandao M，et al.Pathogenic aspects of the periodontal disease associated to diabetes mellitus[J].Arq Bras Endocrinol Metabol，2007，51(7)：1050-1057

[2]Tervonen T，Karjalamen k.Peiodontal disense related to diabetic status.A pilot study of response to periodontal therapy in type 1 diabetes[J].J Clin Periodontal，1997，24:505-510

[3]Stewart JE,Wager KA,Friedlander AH,Zadeh HH.The effect of periodontal treatmenton glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Periodontal，2001,28(4):306-10

[4]Kiran M,Arpak N,Unsal E,et al.The effect of improved periodontal health on metabolic control in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Periodontol,2005,32(3)：266-272

[5]付 云，凌均棨，邓永忠，等.糖尿病患者牙周非手术治疗对血糖水平的影响[J].中华口腔医学杂志，2000，35(6)：444-446

[6]Crook M.Type 2 diabetesmellitus:A disease of the innateimmune system?An update[J].Diabet Med,2004,21(3):203-207

[7]Slade GD,Ofenbacher S,Beck JD,et al.Acute-phase in-flammatory response to periodontaldisease in theUS popula-tion[J].JDent Res,2000,79(1):49-57

[8]Waetzig GH,Chalaris A,Rosenstiel P,et al.N-linked glycosylation is essential forthe stability butnotthe signaling function of the interleukin-6 signal transducer glycoprotein 130[J].J Biol Chem.2010,285(3):1781-1789.

[9]Claudino M,Garlet TP,Cardoso CR,de Assis GF,Taga R,CunhaFQ,SilvaJS,GarletGP.Down-regulation of expression of osteoblast and osteocyte markers in periodontal tissues associated with the spontaneous alveolar bone loss of interleukin-10 knockout mice[J].Eur J Oral Sci.2010,118(1):19-28

[10]胡绍文，郭瑞林，童光焕，主编.实用糖尿病学[M].2版.北京:人民军医出版社，2003，50-53;265-268

[11]王 艳，杨丕山，戚向敏，等.牙周治疗对伴牙周炎糖尿病患者血清TNF-α和HbA1c的影响[J].中华口腔医学杂志，2003，38(4):275

[12]Iwamoto Y，Nishimura F，Nakagawa M，et al.The effect of antimicrobial periodontal treatment on circulating tumor necrosis factor-alpha and glycated hemoglobin level in patients with type 2 diabtes[J].J Periodontol.2001，72(6):774-778

[13]付永伟，和红兵，欧炯光.实验性糖尿病牙周炎诱导骨细胞凋亡的初步研究[J].现代口腔医学杂志,2009,23(5):500-504

[14]付永伟,和红兵,欧炯光.糖尿病骨丧失与细胞凋亡[J].国际骨科学杂志,2007,28(1):28-30

[15]付永伟,和红兵,欧炯光.糖尿病性牙周炎与细胞凋亡[J].现代口腔医学杂志,2008,22(2):214-216

[16]Strotmeyer ES,Cauley JA,Orchard TJ,et al.Middle-aged premenopausal women with type 1 diabetes have lower bone mineral density and calcaneal quantitative ultrasound than nondiabetic women[J].Diabetes Care,2006,29(2)：306-311

[17]Lipscombe LL,Jamal SA,Booth GL,et al.The risk of hip fractures in older individuals with diabetes：A population based study[J].Diabetes Care,2007,30(4)：835-841

[18]Margonar R,Sakakura CE,Holzhausen M,et al.The influence ofdiabetes mellitus and insulin therapy on biomechanical retention around dental implants:a study in rabbits[J].Implamt Dent,2003,12(4):333-339

[19]Peled M,Ardekian L,Tagger-Green N,et al.Dental implants in patients with type 2 diabetes mellitus:a clinical study[J].Implant Dent,2003,12(2):116-122

[20]Gendron R，Grenier D，Sorsa T，et al.Effect of microbial siderophores on matrix metalloproteinase－2 activity[J].J Periodont Res，1999，34：50-53

[21]Tervahartiala T，Pirila E，Ceponis A，et al.The in vivo expression of the collagenolytic matrix metalloproteinases(MMP－2，－8，－13，and－14)and matrilysin(MMP－7)in adult and localized juvenile periodontitis[J].J Dent Res，2000，79(12)：1969-1977

[22]王万春，吴 宁，陈 青.糖基化终产物对人牙周膜细胞MMP-3及TIMP-1表达的影响 [J].临床口腔医学杂志，2009,25(1):36-39

[23]刘洪臣.老年口腔医学进展[J].中华老年口腔医学杂志，2003，1(1)：2

[24]刘宏伟,马 良,欧 龙.年龄对牙周膜细胞钙化表达的影响[J].中华口腔医学杂志,1998,11:329-330

[25]毛 钊，杨 俭，吴织芬，等.老年人牙周膜细胞碱性磷酸酶活性研究[J].临床口腔医学杂志，2002,18(4):249

[26]毛 钊，杨 俭，吴织芬，等.老年人牙周炎牙龈组织中凋亡细胞免疫组织化学研究[J].牙体牙髓牙周病学杂志，2002，12(2)：67

[27]秦明群，于 健.Ⅱ型糖尿病合并牙周炎经强化治疗后的牙周状况分析[J].山西医药杂志,2007,7(5):110-111

[28]欧 龙，杜 岩，张贤华，等.老年人牙周病基础治疗6年疗效观察[J].中华老年口腔医学杂志，2008，6(3)：134-135