腭裂术后瘢痕组织对上颌骨生长发育影响的防治进展

董晨彬 郑珊

·综述·

腭裂术后瘢痕组织对上颌骨生长发育影响的防治进展

董晨彬 郑珊

自1861年Langenbeck以两侧松弛切口减张的原则治疗腭裂以来，该术式得到了广泛应用和充分肯定，但术后易导致颜面部的畸形发育。这种颜面部发育畸形主要表现为上颌骨的长、宽、高发育受限，引起面中1/3部位的凹陷，形成独特的“碟形脸”畸形。众多的研究证实，腭裂术后松弛切口处骨面裸露所致的瘢痕组织是引起这一发育畸形的主要因素。部分学者希望通过改变手术方式来避免松弛切口及其引发的发育畸形，但当面对宽大的裂隙时松弛切口仍是必需的[1-2]。目前，有关防治腭裂术后瘢痕组织对上颌骨生长发育的影响已有许多研究，亦取得了一定的进展，本文就此进行综述。

1 裸露骨面瘢痕组织影响上颌骨生长发育的机制

腭裂术后裸露骨面创面和其他部位的创面愈合过程一样，包括了创面收缩和瘢痕组织形成。在创面收缩时，肉芽组织中的成纤维细胞明显增生，随着成纤维细胞迁徙运动，产生收缩创面效应，成纤维细胞逐渐转化为肌成纤维细胞，并成为肉芽组织中的主要细胞成分和创面收缩的动力源。肌成纤维细胞具有胶原合成作用，主要是Ⅲ型胶原。当肉芽组织收缩时，肌成纤维细胞增生常与Ⅲ型胶原同时出现；而创面愈合后，肌成纤维细胞逐渐凋亡，Ⅰ型胶原取代Ⅲ型胶原，并与基质的粘多糖融合，形成瘢痕组织，并通过Sharpey’s纤维牢固地附着在骨面上，从而影响了上颌骨的生长发育。Wijdeveld等[3]将裸露骨面影响上颌骨生长发育的因素归纳为：①创面的收缩；②瘢痕组织牢固地附着于骨面上；③瘢痕组织中缺乏弹力纤维；④牙周纤维呈扇形进入瘢痕组织。

2 瘢痕组织影响上颌骨生长发育的防治进展

2.1 细胞因子的应用

由于肌成纤维细胞是创面收缩的动力源，所以减少肌成纤维细胞在创面内的含量，可有效地预防裸露骨面对上颌骨发育的影响。而细胞因子在成纤维细胞向肌成纤维细胞转化以及肌成纤维细胞凋亡的过程中，起到了重要的调控作用，虽然具体的调控机制尚未完全阐明。Cornelissen等[4]在硬腭骨面裸露的动物模型上，以不同的时间点注射IFN-γ制剂，通过生物学鉴定和组织学观察，发现IFN-γ在创面愈合过程中能有效减少肌成纤维细胞和Ⅲ型胶原在硬腭切口内的含量。但术后60 d（创面愈合）后，其组织内仍然充满了瘢痕组织和Ⅰ型胶原蛋白。Cornelissen等[5]又以同样的方法研究了IFN-β对硬腭裸露骨面创面内肌成纤维细胞和瘢痕组织形成的影响，认为IFN-β不能减少创面内肌成纤维细胞的数量，且无法有效地预防瘢痕形成。Choi等[6]研究了bFGF对鼠硬腭裸露骨面创面内胶原合成的影响。实验通过免疫荧光和电子显微镜观察分析了注射bFGF后创面内Ⅰ型胶原蛋白的分布，以及胶原纤维的三维结构。结果提示，bFGF可以抑制Ⅰ型胶原蛋白的合成并减少瘢痕组织的形成，能够降低上颌骨牙槽突和硬腭之间因瘢痕而产生的作用力。

2.2 自体材料的应用

虽然早期的收缩可影响上颌骨的生长和牙槽突的发育，但创面收缩仅是手术后的一个短期效应，更主要的是瘢痕组织的长期效应。预防瘢痕形成的最好办法是全层植皮。Johnson等[7]在腭中线造成犬的硬腭裸露骨面后，一侧的裸露骨面任其自行愈合，另一侧则植入自体腹股沟皮片。结果整个上颌骨的横向生长受到明显抑制，但植皮侧较近似正常宽度。研究也发现，虽然全层植皮能预防瘢痕组织形成，但手术后皮片往往萎缩较严重，并易出现植皮区中心坏死，而且即使是处于口腔内的环境，但移植皮片依然保持上皮角化、分泌、毛发生长等特征，并不会完全化生为口腔黏膜。国内有学者以自体口腔颊黏膜、腭黏膜移植至兔硬腭裸露骨面处，结果显示口腔黏膜可作为预防上颌骨裸露骨面瘢痕继发畸形的修复材料，而且颊黏膜与腭黏膜的修复效果相仿[8]。Levi等[9]以带蒂口腔颊脂垫瓣修补裸露的硬腭骨面，术后2周内颊脂垫瓣能完全上皮化，并可减少创面收缩和继发的上颌骨横向生长障碍，但是否能真正减少对上颌骨生长发育的影响尚缺乏长期的随访和足够的样本量。

2.3 异体材料的应用

2．3．1 生物降解材料

裸露骨面对上颌骨生长的长期影响是因创面瘢痕组织对骨面的牵拉。理论认为只要能防止瘢痕组织附着在裸露骨面上，即可消除障碍。因此，提出在黏骨膜瓣与骨面之间植入可降解生物材料。聚乳酸和胶原具有良好的组织相容性[10]和生物降解性。Barket等[11-12]在犬硬腭裸露骨面上植入聚乳酸膜，能有效阻止Sharpey’s纤维附着在骨面上，但是植入后聚乳酸膜很快降解，长期观察发现与不植入聚乳酸膜组无明显差别。Jansen等[13]将胶原材料植入于黏骨膜瓣与骨面之间，发现能有效减少肌成纤维细胞，并快速地诱导血管组织长入。但是，胶原同样存在降解速度不可控制、强度小和抗原性的缺点。因此，目前尚无合适的生物降解材料能真正长效地减少裸露骨面对上颌骨生长发育的影响。

2．3．2 组织工程技术

虽然自体口腔黏膜修复硬腭裸露骨面取得了一定成效，但是供源缺乏使其难以广泛应用。近年来，有学者以不同的人工皮肤替代物移植于硬腭裸露骨面，动物实验证明，皮肤替代物移植能促进创面愈合，减少瘢痕形成，间接改善上颌骨的生长发育[14-15]。 组织工程化黏膜研究得到广泛开展[16-17]，目前研究最多的是组织工程化单层口腔黏膜。Sumi等[18]利用成人的口腔上皮细胞进行体外培养，3周后移植到腭裂术后患儿裸露骨面上，移植1周后移植区域出现上皮化，2～3周后创面愈合，无移植物排斥反应。石冰等[19]分离提取SD乳鼠硬腭黏膜上皮细胞并进行培养，以自制藻酸钠薄膜作为支架材料，构建组织工程化口腔黏膜，移植于硬腭裸露骨面，通过测量左右侧硬腭骨宽度，显示组织工程化口腔黏膜移植修复裸露硬腭对腭裂术后上颌骨继发畸形有一定的预防效果。但是，理想的黏膜替代物应与正常口腔黏膜相似，即具有上皮和上皮下层两层结构。因此，李宏卫等[20]将口腔黏膜上皮细胞和成纤维细胞，分别接种于聚乳酸/聚羟基乙酸共聚物（Polylactic/glyco-licacidcopolymer,PLGA）胶原复合膜上培养，然后将其移至气液面进行复合，制成复层组织工程口腔黏膜，组织学观察显示移植区结构和周边正常组织相似，无明显瘢痕组织。但是，目前的组织工程技术制备时间较长，移植黏膜术后逐渐萎缩[21]，可能与支架内是否有血管形成密切相关[21－22]。因此，只有使移植后的组织工程化膜具有良好的血供并具备生理功能，才能真正应用于临床。

3 展望

继发的上颌骨发育异常已经成为腭裂术后严重的并发症，在减少裸露骨面瘢痕组织形成方面已有了许多探索，组织工程化黏膜移植修复可能是最有前景的方法。但是，各种方法仍存在问题，如细胞因子如何调控肌成纤维细胞的凋亡；如何在短时间内构建具有完整结构的复层组织工程化黏膜；如何诱导创面基底的纤维血管组织长入，形成更接近于生理的永久性的黏膜替代物。我们相信，随着研究的深入，将进一步改进对腭裂术后颜面部发育畸形的防治。

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R622

B

1673－0364（2010）06－0352－02

2010年11月16日，

2010年12月1日)

10.3969/j.issn.1673-0364.2010.06.016

201102 上海市 复旦大学附属儿科医院外科。