肝纤维化的信号转导

陈明 张洁

(天津市南开医院消化内科,天津 300100)

正常肝脏中,细胞与细胞、细胞与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)之间通过信号转导,调控肝脏细胞的结构、功能与代谢,保持各种细胞与ECM数量比例与空间位置的相对稳定。肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应所形成的一种肝脏瘢痕组织,并导致ECM、细胞群和细胞因子的复杂改变[1],是慢性肝炎向肝硬化发展的重要病理过程。其中肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)的激活并转化为肌成纤维细胞(myofibroblast,MFB)是肝纤维化发生的中心环节,活化后的HSC合成大量的ECM,过多的ECM在肝脏内不断沉积并最终导致肝纤维化[2]。近年来肝纤维化病理机制的研究取得长足进展,逐步认识到细胞因子如何刺激HSC活化,即细胞信号转导异常的肝纤维化分子病理。常见的细胞因子有转化生化因子 β(TGF-β)、血小板 衍生生长因 子(PDGF)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、干扰素(interferon,IFN)、结缔组织生长因子(connecttve tlssue grow th factor,CTGF)、血管紧张素-Ⅱ(angtotensmⅡ,Ang Ⅱ)、白细胞介素-1(interleukin 1,IL-l)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)等。目前认为,其中最重要的是血小板衍生生长因子(主要促进HSC增殖)与转化生长因子β(主要促进ECM合成)。

1 PDGF信号转导

静止的HSC处于非增殖状态,一旦被激活则发生增殖。尽管多种信号因子具有促进HSC有丝分裂的作用,但血小板衍生生长因子是HSC最强的促有丝分裂和促增殖的细胞因子[3]。因此,研究PDGF在HSC内信号转导的有关途径及机制,并对其信号转导途径进行干预,进而阻断PDGF的生物学作用,已成为研究肝纤维化防治策略的重要途径。

PDGF为异二聚体蛋白,由2条多肽链PDGFA、PDGF-B组成,最近还发现了另外2个组成PDGF的多肽链,即PDGF-C和PDGF-D。HSC被激活后PDGF和其受体(PDGF-R)的表达均上调,并且其表达也受到肝脏的内皮细胞、枯否细胞和肝细胞释放的旁分泌信号分子的影响。PDGF-R为单链跨膜糖蛋白,具有酪氨酸蛋白激酶活性。PDGF与PDGF-R结合并使其发生二聚化,随后导致内部的酪氨酸残基磷酸化和下游一些信号通路的激活,最后诱导活化的HSC增殖。

1.1 Ras/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路Ras活化→ERK活化并移位入胞核→转录因子及C-fos基因转录,细胞周期蛋白D、E表达,HSC增殖。Ras为21 kDa的小G蛋白,是多种细胞内信号转导通路的汇合点,有“分子开关”之称。PDGF诱导Ras活化,是活化ERK信号转导通路的必要条件。Ras结合PDGF受体后激活Raf-1、MAPK kinase-1/2和ERK-1,2。活化的ERK转导入核内,磷酸化转录因子Elk-1和SAP,产生细胞增殖反应,可能是通过调节细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent inase,CDK)实现的[4]。PDGF诱导的ERK细胞内信号途径是HSC活化和增殖的主要方式。肝脏受损时可明显上调HSC中PDGF-Rβ。PDGF-BB还可通过ERK途径诱导活化的HSC分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial grow th factor,VEGF),间接促进内皮细胞的生长和增殖,从而促进了肝纤维化的形成。

1.2 磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B(Akt)信号通路 PI-3K活化→产生第2信使→PDK。PKB激活→HSC增殖、迁移。PI-3K途径是另一条由PDGF激活的信号通路[5],此激酶家族有多种类型,与PDGF信号转导相关的为PI-3K A型,PI-3K激活后,除自身磷酸化以外,主要的效应是产生PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3等第2信使向下游传递信号。其中,蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)是主要的下游信号分子。第2信使PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3可与PKB结合而将其激活;活化的PKB调节P70s6k,GSK3,Bc1-2等活化产生细胞效应,可促进HSC增殖和迁移,并聚集于炎症区。Zhou等[6]研究发现姜黄素能通过阻断PI3K/Akt信号显著抑制PDGF引起的体外培养的活化 HSC增殖。PDGF-AA-PDGF-AB及 PDGFBB均可激活PI-3K,以PDGF-BB的作用最强。

1.3 黏着斑激酶(FAK)信号通路 FAK是黏着斑复合物的一部分。黏着斑为整合素介导的细胞与ECM黏附的一种复合物结构,在细胞与有ECM的黏附和细胞的运动游走中发挥重要作用。PDGF诱导的 HSC增殖依赖于细胞黏附及 PDGF-Rβ和FAK通过活化的小G蛋白Ras的偶联。研究表明,在PDGF诱导的HSC增殖反应中,FAK定位于PI3K的上游,用FAK的显形失活形式(Ad-FAK-CD)阻断FAK活性可明显抑制HSC增殖和PI3K活性[7];并且PDGF对HSC的增殖信号可通过FAK/PI3K/Akt/p70S6K途径传递,当HSC中p70S6K的活性被LY294002或雷帕霉素阻断时,细胞周期蛋白D1和D3的磷酸化就被阻断,HSC的增殖也被抑制[8]。

1.4 PDGF信号的自身调节 HSC中PDGF信号能通过产生自身的抑制剂调节其信号转导。研究[9]表明,PDGF在诱导HSC增殖的同时也诱导高水平阻碍其增殖效应的前列腺素E2(PGE2)和 cAMP的产生;磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱可通过增加cAMP水平从而降低PDGF诱导的ERK的激活、有丝分裂的发生、c-fosm RNA的表达和胞质的Ca2+浓度而发挥对HSC增殖的抑制作用[10]。

2 TGF-β信号转导

TGF-β与 TβR 结合→R-Smad活化→R-Smad与Co-Smad结合成多聚体并转位入胞核→靶基因转录。脊椎动物的转化生长因子β共有3种:TGFβ1,TGFβ2 和 TGFβ3,肝脏含量最高且具有生物活性的是TGF-β1[11]。TGF-β受体(transforming grow th factor beta receptor,TβR)分为 3类,TGF-βI型受体-II型受体和Ⅲ型受体,它们是具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的膜受体。TGF-β信号通路关键的信号传导分子为胞质蛋白Smad[12-13]。Smad至少有8个成员,即Smad1～8,根据其功能分为3类:第1类膜受体激活Smad(R-Smad),有Smad 1、2、3、5、8;第 2 类通用型 Smad(co-Smad),只有Smad4,可与其他Smad结合形成稳定的异源多聚体,转位入胞核调节靶基因转录;第3类抑制性Smad(I-Smad)有Smad 6、7,可与R-Smad竞争性结合受体,阻止 R-Smads磷酸化,或抑制Smad多聚体形成从而阻断TGF-β的信号。

胞外激活的TGF-β首先与细胞膜表面II型受体(TβR II)结合形成异二聚体。其胞内段ser/Thr激酶即被活化,进而I型受体(TβR I)与异二聚体结合组成受体异聚体复合物,并将细胞信号传向细胞内转导。受体异聚体复合物与R-Smad结合使其磷酸化而激活,激活的R-Smad与co-Smad结合成多聚体转位入胞核。Smad多聚体在胞核内可与特定的DNA序列CAGAC或AGAC结合(称为Smad结合元件,SBEs)调控靶基因表达,但这种直接的DNA结合活性很低,更重要的作用是与胞核辅激活蛋白或辅阻遏蛋白结合调节靶基因转录[14]。

TGF-β是 HSC活化、增殖必需的调节因子[15-16]。在 HSC内,Smad 3、Spl共同结合于a2(I)胶原基因序列的-313-255位点,该位点具有很强的增强子活性,使胶原基因转录明显增加。TGF-β在肝损伤的不同时期也有不同的效应[17],急性肝损伤时,HSC分泌 TGF-β增加,促进α 2(I)胶原基因转录,HSC内Smad 2以自分泌方式活化,随后诱导Smad 7表达,Smad 7与Smad 2结合并终止TGF-β的信号转导,是TGF-β信号的负反馈调节。但在慢性肝损伤,HSC转化为MFB后Smad 2持续磷酸化,Smad 7表达水平低下,不能有效抑制TGF-β的信号传递[18]。Smad 2持续活化及Smad 7水平低下可能是慢性肝损伤向肝纤维化进展的原因之一。研究[19]显示,动物肝纤维化往往伴随血清及组织TGF-β增加,HSC数量进行性增多,Smad 3 mRNA表达显著增高,初期Smad 7则升高、中晚期进行性下降,提示肝纤维化发生发展与 TGFβ-Smad信号通路密切相关。

2.1 MAPK信号转导通路 细胞丝裂原活化蛋白激酶(mitogen.activated protein kinase,MAPK)途径是HSC中又一个细胞内信号转导通路。MAPK蛋白家族包括细胞外信号调节激酶(extracellular regulated kinase,ERK)、C-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)和p38。氧化应激也是激活MAPK通路的一大因素。活化的MAPK将信号转导人核内,能使多种转录因子磷酸化,随后发生一系列的细胞反应,包括细胞的增殖、转化以及调节一些特异性的代谢途径[20]。TGF-β激活MAPK信号转导通路,并进一步导致Smad3与Smad2的连接部位磷酸化,促进Smad3和Smad4复合体的形成及转位入核而发挥作用[21]。TGF-β可不依赖TGF-β/Smad 2,由p38 MAPK途径直接激活Smad 3,使其磷酸化,最终可导致ECM 的沉积。

2.2 PI3K/AKT通路 研究[22]表明,PI3K信号转导通路可以被 TGF-β调节。Bakin等[14]在实验中发现PI3K的抑制剂LY294002,可以阻止TGF-β1诱导的Smad2磷酸化反应,表明Smad蛋白也可能是PI3K/AKT通路的一个靶点。

TGF-β是一种高活性、多功能生物信号分子,其主要生物学作用[23]有:(1)抑制大多数细胞的增殖,但能促进某些间质细胞的增殖;(2)免疫抑制作用。对免疫活性细胞的表型、增殖、分化和细胞因子的产生具有调节作用;(3)促进ECM合成,调节胶原生成和组织修复;(4)诱导细胞分化。

3 血管紧张素Ⅱ信号转导

肝纤维化时,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)信号被激活,通过促进HSC的活化、增殖,促使细胞外间质大量积聚,在肝纤维化的形成中发挥重要作用[23]。AngⅡ需要与细胞膜上特异性AngⅡ受体(ATR)结合后才能发挥作用,AngⅡ受体分为AT R1、AT R2、ATR3和 ATR44种亚型,AngⅡ主要作用于AT R1和ATR22种亚型,而活化HSC主要表达AT R1。研究表明,AngⅡ主要作用于ATR1和AT R22种亚型,而活化HSC主要表达AT R1。研究表明,AngⅡ与AT R1结合后,通过使c-Jun和ERK1/2磷酸化及细胞内Ca2+浓度升高发挥其促进HSC增殖的作用;此外,AngⅡ也可激活NADPH氧合酶,通过NADPH氧合酶诱导产生活性氧簇(ROS),再由ROS激活Akt、丝裂源活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路促进活化HSC的增殖。

4 过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)介导的信号转导

PPAR是一类新的固醇类激素受体,可被脂肪酸及代谢产物激活。它是一种转录因子,激活后能与基因调控区的PPAR反应元件结合调节基因的转录,与细胞分化、增殖及凋亡有密切关系。PPAR-γ在活化的HSC表达下调,并且其表达下调与HSC的活化增殖密切相关,当PPAR-γ过表达时HSC的增殖及胶原合成明显抑制[24];而PPAR-β则表现出相反的特性,其在活化HSC中的表达增加并促进HSC增殖[25]。最近的研究[26]发现,活化HSC中PPAR-γ表达的下调伴随PDGF信号的活化,当阻断PDGF信号后可明显升高PPAR-γ的表达并抑制活化HSC的增殖。所以,PPAR通路可抑制HSC的活化,延缓肝纤维化形成。

5 瘦素信号转导

瘦素(leptin)是ob基因编码的一种分泌蛋白质,leptin与受体结合后,可影响机体许多生理系统和代谢途径,具有广泛的生物学效应。研究[20-21]显示,leptin与肝纤维化具有密切关系,其促HSC增殖效应几乎与PDGF一样有效。作为新近发现的肝纤维化形成因子,对其生物学作用和信号转导的研究已受到广泛的关注。Janus激酶(JAK)/信号转导子和转录激活子(STAT)途径是leptin的主要信号转导途径,leptin与受体结合后引起 JAK1、JAK2及受体胞质区磷酸化,进一步使下游胞质蛋白STAT磷酸化,STAT磷酸化后转入核内,调控相应基因的表达,激活靶基因转录促使细胞生长和分裂[30]。

越来越多的研究表明leptin是一种多功能细胞因子。阻断leptin介导的信号转导途径有可能为肝纤维化的治疗开辟一条新道路。

6 整合素信号通路

整合素与受体RGD序列结合→FAK、She活化→激活多条信号通路→介导细胞-ECM及细胞-细胞之间的信息交流。整合素(integrin)属于跨膜糖蛋白受体家族分子,有α、β两种亚基,目前已发现19种α亚基和8种β亚基,可组合成25种整合素分子。整合素的配体有3类:ECM成分(包括纤维连接蛋白,玻连蛋白,层黏连蛋白等),免疫球蛋白类黏附分子,如细胞间黏附分子(ICAM)、血管细胞黏附分子(VCAM)及血清游离蛋白分子(如血清纤维蛋白原)。整合素可识别配体上特定的RGD序列(精-甘-天冬氨酸基序)而结合,然后激活黏着FAK通路和She通路。FAK活化后与Sre家族激酶形成信号转导复合物,继而通过与桩蛋白(paxillin)、Grb2、Cas(Crk 结合位点)、PI-3K 、MAPK 、ERK 、JNK 等信号分子结合激活多条信号转导通路。

整合素在肝纤维化中的作用主要是作为“桥梁”介导细胞与ECM之间的相互作用,形成细胞基质及细胞-细胞之间复合物,经 Ras途径激活MAPK调节 HSC的增殖、收缩、黏附及迁移;同时,肝窦内皮细胞整合素表达增加、FAK活性增加与肝窦毛细血管化有关。因此,整合素信号通路的效应主要是调节细胞与其外周环境之间的相互作用,对整合素信号转导的深入研究可能发现干预肝纤维化的重要靶点[31]。

7 wnt信号通路

经典wnt信号通路,即wnt/t3-catenin信号通路。当wnt蛋白与其细胞表面受体Frizzled家族跨膜蛋白结合,wnt信号途径被激活时,Frizzled激活散乱蛋白(Dsh/Dv1),Dsh再激活下游因子GSK-3p结合蛋白(GBP),激活的GBP能识别并抑制GSK-3β的磷酸化活性,使GSK-3β不能磷酸化β-catenin,使β-catenin在胞质内稳定的累积,与核内含有高迁移基团框(HMG—B0X)的转录因子淋巴细胞增强因子/T细胞因子(LEF/TCF)家族成员结合,导致与转录抑制因子Groucho的结合亲和力下降,从而解除抑制作用而启动靶基因的转录。

在目前已发现的wnt蛋白中,有一些不产生内源性 β-catenin积累信号的 wnt,包括 wnt5a、wnt11等,通过其它方式转导信号,称为非经典wnt信号。

由于wnt通路参与肾、肺纤维化及皮肤瘢痕形成等病理过程,故推测wnt通路在肝纤维化的形成中有一定的作用[32]。

7.1 wnt信号通路分子在肝脏中的表达 最近Zeng等[33]研究了wnt信号通路相关分子在小鼠肝脏及分离的肝细胞和肝非实质细胞中的表达水平,发现成熟的小鼠肝脏中有11种wnt基因的表达。在小鼠静止及活化的HSC中有15种wnt基因的表达和7种Frizzled基因的表达。wnt信号通路分子在肝脏中的表达包括经典通路分子及非经典通路分子,表明经典及非经典wnt通路可能均参与肝脏的病理生理过程。

7.2 wnt通路可促进成纤维细胞的生长 应用DNA微阵序列,比较大鼠静息和活化状态下HSC的31100个基因表达情况,发现活化状态下的HSC中wnt受体 frizzled-2蛋白、wnt4基因、wnt5基因表达上调。也有学者研究发现wnt经典信号转导通路中的wnt3a基因、wnt10b基因,非经典信号转导通路中的wnt4基因、wnt5a基因,Fz-1,Fz-2以及受体LRP6和Ryk在活化的HSC中的表达量是静息状态HSC的3～12倍,同时活化的HSC核内的β-catenin、Tcf表达明显增加,通过测定核内 β-catenin和Tcf启动子活性可以反映wnt信号转导通路水平。wnt1可以促进 Tcf启动子活性,而Chibby(可以阻止 β-catenin和 Tcf相互作用的蛋白)、DKK-1(Dickkopf)可以抑制其激活,与此同时DKK-1的高表达可以增加HSC的凋亡和改善小鼠肝纤维化症状[35]。

总之,肝纤维化发病机制的研究取得了很多进展。目前明确 HSC的活化是肝纤维化的始动环节,慢性肝病进展至肝纤维化是一个有多种细胞因子、多种细胞信号转导通路参与的复杂的全身性病理过程,随着研究的不断深入,目前已有许多新的信号通路逐渐被发现和探索。尽管对细胞因子激活HSC的信号转导途径已有所了解,但还远未能搞清其作用机制。细胞因子的信号转导非常复杂,一条信号转导通路可被多种细胞因子激活,一种细胞因子也可激活多条信号转导通路;细胞因子的信号在转导过程中又受到多种因素的调控,形成错综复杂的信号传输网络,共同介导慢性肝损伤至肝纤维化的漫长病理过程。虽然每种细胞信号传导通路的作用细节尚未完全阐明,但可以肯定的是,单一细胞因子或单一信号通路的激活并不足以启动肝纤维化病变的发展。众多的促纤维化细胞因子分别经TGFβ-Smad、MAPK 、Rho-ROCK,PI-3K 等信号通路将刺激信号传递至效应细胞,使其靶基因转录增加,产生肝细胞坏死、再生,胶原合成等,最终引起肝纤维化甚至肝硬化。针对肝纤维化细胞信号传导通路的研究不仅有助于更深入地探讨肝纤维化发病的分子机制,也为肝纤维化防治研究提供了更多可能有效的干预环节。

1 T sukada S,Parsons CJ,Rippe RA.Mechanisms of liver brosis[J].Clinica Chimica A cta,2006,364(1-2):33-60.

2 孙妩弋,魏 伟.肝星状细胞信号转导机制及可能的抗肝纤维化药物作用新靶点[J].中国药理学通报,2006,22(12):1433-1438.

3 郝礼森,张晓岚.肝星状细胞增殖过程中的信号转导及可能的抗肝纤维化治疗靶点[J].临床肝胆病杂志,2009,25(1):63-67.

4 T sukada S,Parsons CJ,Rippe RA.Mechanisms of liver fibrosis[J].Clin Chim Acta,2006,364(1-2):33-60.

5 Reichard JF,Petersen DR.Involvement of phosphatidylinositolkinase and extracellular-regulated kinase in hepatic stellate cell an tioxidan tresponse and mvofibroblastic transdifferentiation[J].A rch Biochem Biophy s 2006,446:111-118.

6 Zhou Y,Zheng S,Lin J,et al.The interruption of the PDGF and EGF signaling pathways by curcumin stimulates gene expression of PPARgamma in rat activated hepatic stellate cell invitro[J].Lab Invest,2007,87(5):488-498.

7 CarloniV,Defranco RM,Caligiuri A,et al.Cell adhesion regulates platelet-derived growth factor-inducedM AP kinase and PI-3 kinase activation in stellate cells[J].Hepatology,2002,36(3):582-591.

8 Gabele E,Reif S,T sukada S,et al.The role ofp70S6K in hepatic stellate cell collagen gene expression and cell proliferation[J].Jbiol Chem,2005,280(14):13374-13382.

9 Mallat A,Gallois C,Tao J,et al.Platelet-derived g rowth facto r-BB and thrombin generate positive and negative signals for humanhepatic stellate cellproliferation.Role of a prostaglandin/cyclicAMP pathway and crosstalk with endothelin receptors[J].J Biol Chem,1998,273(42):27300-27305.

10 Koide S,Kobayashi Y,Oki Y,et al.Prostaglandin E2 inhibits platelet-derived growth factor-stimulated cell proliferation through a prostaglandin E receptor EP2 subty pe in rat hepatic stellate cells[J].Dig Dis Sci,2004,49(9):1394-1400.

11 王连升,陈颖伟,李定国 TGFB1信号与肝纤维化[J].国外医学◦消化系疾病分册,2004,3:142-144.

12 Gressner AM,W eiskirchen R.Modem pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets[J].J Ceff Mol Med,2006,10:76-99.

13 孙校男,王先开,娄国强.Smad蛋白与肝纤维化[J].国外医学◦流行病学传染病学分册,2005,4:243-246.

14 黄文林,朱孝峰.信号转导[M].北京:人民卫生出版社,2005,208-209.

15 Liu X,Hu H,Yin JQ.Therapeutic strategies against TG F-beta signaling pathway in hepatic fibrosis[J].Liver Int,2006,26:8-22.

16 梁增文 李德民,张国,等.人纤维化肝组织中Smad蛋白的表达及其意义[J].临床内科杂志,2004,9:635-637.

17 WeiJ,Chang QY,Wen BL,et al.Blockage of transforming growth factor b receptors prevents progression of pig serum-induced rat liver fibrosis[J].World l Gastroenterol,2004,11:1634-1638.

18 张 国,王天才,唐望先,等.肝纤维化大鼠星状细胞 Smad3、Smad7基因表达差异的研究[J].华中科技大学学报(医学版),2002,1:33-36.

19 Dooley S,Hamzavi J,Breitkopf K,et al.Smad7 prevents activation of hepatic stellate cells and liver fbrosis in rats[J].Gastroenterology,2003,125:178-191.

20 Johnson GL,Lapadat R.Mitogen-activated protein kinase pathways mediated by ERK,JNK,and p38 protein kinases[J].Science,2002,298(5600):1911-1912.

21 Furukawa F,Matsuzaki K,Mori S,et al.p38 MAPK mediates fibrogenic signal through Smad3phosphorylation in rat myofibroblasts[J].Hepatology,2003,38:879-889.

22 Dupont J,McNeilly J,Vaiman A,et al.Activin signaling pathway s in ovine pituitary and LbetaT2gonadotrope cells[J].Biol Reprod,2003,68:1877-1887.

23 俞蕾敏,吕 宾.TGF-βsmad信号转导通路与肝纤维化的关系[J].国际消化病杂志,2008,28(5):397-400.

24 Bataller R,Gabele E,Parsons CJ,et al.Systemic infusion of angiotensinⅡexacerbates liver fibrosis in bile ductligated rats[J].Hepatology,2005,41(5):1046-1055.

25 Bataller R,Schwabe RF,Choi YH,et al.NADPH oxidase signaltransduces angiotensinⅡin hepatic stellate cells and is critical inhepatic fibrosis[J].J Clin Invest,2003,112(9):1383-1394.

26 Liu J,Gong H,Zhang ZT,et al.Effect of angiotensinⅡand angiotensinⅡtype 1 receptor antagonist on the proliferation,contraction and collagen synthesis in rathepatic stellate cells[J].Chin Med J(Engl),2008,121(2):161-165.

27 Yang L,Chan CC,Kwon OS,et al.Regulation ofperoxisome proliferator-activated receptor-gamma in liver fibrosis[J].Am J Physiol GastrointestLiver Phy sio,2006,291(5):902-911.

28 Hellemans K,Michalik L,Dittie A,et al.Peroxisome proliferator-activated receptor-beta signaling contributes to enhanced proliferation ofhepatic stellate cells[J].Gastroenterology,2003,124(1):184-201.

29 Lin J,Chen A.Activation ofperoxisome proliferator-activated receptor-gamma by curcumin blocks the signaling pathways for-PDGF and EGF in hepatic stellate cells[J].Lab Invest,2008,88(5):529-540.

30 Ahima RS,Osei SY.Leptin signaling[J].Physiol Behav,2004,81(2):223-241.

31 宣红萍,刘成海.整合素在肝纤维化中的作用[J].世界最新医学信息文摘,2004,1:964-966.

32 孙利兵,王尉平,顾振纶,等.wnt信号转导通路与肝纤维化[J].中国药理学通报,2008,24(7):861-864.

33 Zeng G,Awan F,Otruba W,et al.W nrer in liver:expression of W nt and frizzled genes in mouse[J].Hepatology,2007,45:195-204.

34 Jiang F,Parsons CJ,Stefanovic B.Gene expression profile of quiescentand activated rathepatic stellate cells implicatesWnt signaling pathway in activation[J].Hepatol,2006,45(3):401-409.

35 Cheng JH,She HY,Han YP,et al.Wntantag onism inhibits hepatic stellate cell activation and liver fibrosis[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2008,294(1):39-49.