血液净化治疗重症急性胰腺炎的临床应用研究进展

辛磊 湛先保 李兆申

血液净化治疗重症急性胰腺炎的临床应用研究进展

辛磊 湛先保 李兆申

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)病情危重、预后凶险。目前认为SAP的发病机制与体内促炎、抗炎机制紊乱密切相关，细胞因子和炎症介质过度生成导致内稳态失衡在病程发展中起着重要作用。曾有研究试图通过下调关键炎症介质达到抑制炎症、控制病情的目的，但未取得成功[1]。现在的观点认为SAP是整个炎症因子网络的失调，治疗应大量清除各类炎症介质，恢复免疫稳态。近年来，连续性血液净化技术(continuous blood purification，CBP)应用于SAP治疗，不针对单一炎症介质，而是非选择性地清除血液循环中过度表达的促炎和抗炎因子，降低其峰浓度，下调整个炎症反应，取得了良好的临床效果。现就其临床应用现状作一综述。

一、CBP治疗SAP的原理

在SAP发病过程中，外来刺激损伤胰腺腺泡，激活胰酶，在造成胰腺损伤的同时，激活胰腺内的炎症细胞，使其释放促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、血小板活化因子(PAF)、磷脂酶A2等，多种细胞因子发生“瀑布样级联反应”，并进入血液循环，播散至其他器官，导致全身炎症反应综合征(SIRS)。临床研究发现，86% SAP患者发生SIRS，明显高于轻症急性胰腺炎[2]。这种不断增强的炎症反应导致大量炎性细胞和内皮细胞凋亡，微循环功能破坏，同时伴有二级介质释放，如花生四烯酸代谢产物、氧自由基等。各种炎性介质对局部与全身血管张力及通透性产生显著影响，逐步加重内环境紊乱，最终发生多器官功能障碍综合征(MODS)。MODS是SAP患者的首要死因[3]。

在SIRS不断发展的同时，抗炎因子也大量产生，机体表现出免疫抑制，形成代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)。研究发现，SAP患者体内抗炎细胞因子IL-4、IL-10和TGF-β、IL-1受体拮抗剂、TNF可溶性受体浓度增加，单核细胞和巨噬细胞表达HLA-DR减少，CD4+和CD8+T细胞数量减少，患者表现出免疫反应受损[4]。有研究认为，早期SIRS产生后，CARS逐渐增强，形成混合拮抗反应综合征(mixed antagonists response syndrome，MARS)，达到暂时稳态，之后SIRS消失、CARS持续增强并占优势。然而，也有观点认为在过度炎症同时即可表现出免疫抑制[5]。总之，机体形成促炎和抗炎因子浓度升高，SIRS和CARS状态同时或序贯出现，不仅造成了自身损伤，也降低了患者对外界打击的反应性。

随着对SAP发病机制的深入探索，对其治疗策略逐渐由首选手术治疗转变为首选综合治疗[6]。细胞因子和炎性介质成为SAP治疗的研究热点与治疗靶点，CBP技术就是其中得到广泛应用的一种治疗方式。CBP是采用低阻力、高效能滤过器和吸附膜，以缓慢和连续的溶质和水清除为特点的一组血液净化方法的总称。CBP不仅有利于维持内环境和血流动力学稳定，还可以通过对流和吸附作用，连续、有效清除患者体内过度生成的炎性介质和细胞因子，恢复免疫活性细胞功能，重塑机体免疫内环境稳态，从而改善SAP的症状。

二、CBP治疗SAP的临床疗效

1．纠正炎症紊乱：张鹏等[7]报告，SAP患者经CBP 72 h治疗后，血IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-5、IL-10、IL-13水平较治疗前明显降低，HLA-DR表达和单核细胞数升高，且患者体内Th2类抗炎细胞因子相对于Th1类促炎细胞因子、IL-1、TNF-α水平下降显著，提示CBP治疗有利于改善SAP患者体内的免疫抑制状态，重建机体免疫内环境稳态。Li等[8]研究发现，使用连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)治疗能够显著降低急性坏死性胰腺炎(ANP)动物血浆中IL-6、IL-10等炎性介质的浓度(P<0.01)。Tao等[9]的实验研究表明，单核细胞活性在ANP大鼠病情进展中呈双向波动，伴有血浆细胞因子的早期增多和晚期减少，CVVH虽然不能完全阻断单核细胞的异常分泌细胞因子，但可发挥剂量依赖性调节作用，将细胞因子浓度维持于平稳状态，改善炎症反应的紊乱。

2．治疗并发症：SAP导致的炎症失衡累及全身，肺脏是主要受累器官，表现为肺微血管床通透性增加、富含蛋白的渗出液漏入肺泡腔。据统计，1/3的SAP患者伴发急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，60%的一周内病死病例归因于肺部并发症[10]。CBP通过改善全身血流动力学、降低血液炎症介质浓度和外周血单核细胞活性，能够减少肺损伤，纠正肺功能。对猪的胰腺炎相关性肺损伤研究表明，CVVH能够降低间质水肿、肺不张、出血程度，减少透明膜与微血栓的形成，延长生存时间[8]。一项回顾性临床研究表明，SAP合并ARDS患者在接受CBP治疗后，体内大量炎性介质被清除，胸腔液体容量减少，氧合指数和呼吸均有明显的改善，血流动力学趋于稳定[11]。

三、SAP时CBP的使用方法

1．开始时机与持续时间：对SAP患者进行CBP治疗的时机尚无定论。理论上认为应当早期治疗，以尽早阻断炎症反应失衡状态，防止出现ARDS、急性肾衰竭等并发症；临床上一般在出现休克或器官功能不全时开始使用。毛恩强等[12]研究发现，由于血滤可以降低促炎细胞因子而升高IL-10，SAP患者应当采取早期(72 h内)短时血液滤过，以避免持续血液滤过引起IL-10的大量释放而造成免疫的过度抑制，增加感染机会，而暴发性胰腺炎的发病机制是持续的SIRS状态，则需要采取持续血液滤过。临床实践表明，CBP缓慢平稳地清除水和溶质，调节血液pH，渗透压变化小，能够改善患者血流动力学等全身状况，不良反应远小于传统的间歇性透析(intermittent hemodialysis，IHD)。

2．治疗剂量：Ronco等[13]提出“峰值浓度假说”来指导脓毒血症的血液滤过治疗。根据此假说，血液净化治疗应从“肾脏重症监护剂量”上升到“脓毒血症重症监护剂量”，选用能够迅速、大量清除循环中炎症介质和细胞因子的技术。Li等[8]在猪ANP模型的研究表明，高通量滤过(100 ml·kg-1·h-1)比低通量滤过(20 ml·kg-1·h-1)更有利于清除炎症介质、改善血流动力学、提高生存率。李树志等[11]的研究表明，高通量组(4 L/h)疗效较低通量组(2 L/h)显著(P<0.05)。Chen等[14]观察20例SAP患者接受高容量血液滤过的治疗效果，结果患者在治疗后APACHEⅡ评分下降，平均动脉压等血流动力学参数改善，提示患者生命体征趋于稳定(P值均<0.05)。但由于这些研究未设立对照组，其疗效尚没有得到有力支持。

对高通量滤过的安全性尚有争论，焦点集中在高通量对血流动力学的影响和高滤过对氨基酸、维生素以及药物代谢的影响。目前临床实践中，高剂量的CBP治疗策略还没有得到广泛应用，公开报道的最高通量为85 ml·kg-1·h-1，持续时间不超过8 h[15]。其应用尚需得到大规模临床试验支持。

3．滤器和滤膜：为达到临床所需的清除效果，倾向于选择生物相容性好、吸附能力高、超滤系数大的产品。Teraoka等[16]使用去单核细胞血浆体外试验发现，聚丙烯腈膜(PAN)、醋酸纤维膜(CTA)、聚甲基丙烯酸甲脂膜(PMMA)、聚砜膜(PS)均可滤过清除IL-1，清除能力顺序为PAN>CTA>PMMA>PS。近年来，配对血浆分离吸附法(coupled plasma filtration adsorption，CPFA)应用于临床。该技术将吸附过程与滤过分离，通过吸附能力较强的树脂发挥清除血浆中促炎和抗炎分子的作用，对炎症因子的清除能力远强于经典CBP。何朝生等[17]研究发现，采用CVVH联合CPFA治疗SAP患者，患者TNF-α、IL-1、IL-6血浆浓度，APACHEⅡ评分，生存率均优于CVVH治疗组(P<0.05)。对MODS患者的治疗也证实此治疗方式的优势。CPFA有望成为今后CBP治疗的有效选择之一。

4．停用指证：CBP治疗SAP的适应证和停滤指征还没有统一标准，少数回顾性研究中适应证和停滤指征并不明确。实际应用中，撤离指征的掌握往往较宽，常根据实际情况决定。一般在患者渡过危险期，临床症状改善，体温正常，血压平稳的情况下即结束治疗。

炎症失衡是SAP发病机制的核心，CBP技术能够有效降低血浆中炎性介质浓度，改善脏器功能，纠正免疫紊乱，是SAP综合治疗的重要手段。但其临床使用尚无统一规范，迫切需要对SAP发病机制的深入研究和大规模临床试验的论证。

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2009-06-04)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.01.026

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

湛先保，Email:zhanxianbao@hotmail.com