血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦对DN患者ET及TGF-β1水平的影响*

唐先格 付明燕 郭征东 黄东辉 孙田歌 东野光

(泰山医学院附属医院内分泌科，山东 泰安 271000)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy DN)是糖尿病最常见的并发症之一，也是造成终末期肾功能衰竭的原因之一。在我国经济发达地区，糖尿病所致终末期肾功能衰竭的比例为15.0%左右[1]。近年来，临床工作者试图应用ARB阻断其发生、发展。我们通过检测24小时尿白蛋白( 24h-UAlb)、血浆ET、尿TGF-β1在ARB干预治疗前后水平的变化,探讨ET、TGF-β1在糖尿病肾病发生、发展过程中的作用及ARB肾脏保护作用的机制。

1 资料与方法

1. 1 临床资料

按1999年WHO糖尿病诊断标准选择选取2009年6月～2010年2月在我院内分泌科住院的糖尿病肾病患者52例(其中1型糖尿病12例, 2型糖尿病40例),病程5 年～16年,年龄28岁～65岁。DN诊断均经肾穿刺病理活检证实。并排除泌尿系感染、肝脏疾病、发热、其他肾病、肾毒性药物服用史、心绞痛发作、急性心梗及脑血管意外等情况。并除外使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)者。患者血糖、血压控制在稳定范围内(空腹血糖5～8 mmol/L,血压<140/90 mmHg)，24 h尿白蛋白(UAlb)总量小于3.0 g。所有入选患者均均给予糖尿病低蛋白饮食(每日蛋白质摄入量0.6～0.8 g/kg)，均注射胰岛素治疗，血糖稳定后进入试验，随机分为治疗组26例，口服缬沙坦片80 mg/d。空白对照组26例,观察时间3 个月。两组的年龄、性别、病程、体重指数均无统计学差异(均P>0.05)，具可比性。

1.2 观察指标及检测方法

患者每月复诊1次,记录体重指数、血压,检测空腹和早餐后2 h血糖、血脂、24 h-Ualb总量、血浆ET、尿TGF-β1。试验开始和结束时查糖化血红蛋白(HbA1c)。血糖采用葡萄糖氧化酶法,总胆固醇、甘油三脂采用酶法,均使用日立7170全自动生化分析仪测定。拜耳2000糖化血红蛋白仪测定HbA1c,采用放射免疫法测定24 h-Ualb总量、TGF-β1、血浆ET。

1.3 统计学处理

2 结 果

两组患者治疗前后血压、体质指数、血糖、TC、TG、HbA1c差异无显著性(P>0.05)。缬沙坦干预后,治疗组24 h-UAlb总量、尿TGF-β1、血ET明显降低(P<0.05;P<0.01),有显著性差异。对照组无明显变化(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后各参数变化

3 讨 论

大量研究表明,在糖尿病肾病发病机制中,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)起着血流动力学和非血流动力学的双重作用。ET是近年发现由血管内皮细胞分泌的血管活性肽，具有很强的收缩血管，促平滑肌细胞增殖的作用[2]。糖尿病患者血浆ET水平升高，引起肾血管收缩，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，ET可强烈刺激系膜细胞生长增殖，导致系膜基质堆积,肾小球毛细血管基膜增厚，肾小球硬化[3]。其与AngⅡ两者之间具有正向调节作用[4]。ARB是一种高选择性的AngⅡ-1型受体拮抗剂[5]，通过从受体水平阻断AngⅡ的作用,致使ET转换酶活性下降,保护血管内皮功能,同时降低血管阻力,优势性的扩张肾小球出球小动脉,降低肾小球内压,改善肾小球基底膜的滤过屏障功能而达到部分保护肾功能的作用。随着对ACEI及ATl-R(血管紧张素Ⅱ-1型受体)研究的不断深入,发现AngⅡ的非血流动力学作用如促进TGF-β1分泌在DN发生、发展中也起者重要的作用。

体外实验证实,AngⅡ可以通过AT1-R刺激系膜细胞I型胶原、纤维连接蛋白(FN)mRNA和蛋白质表达,促进TGF-β1分泌增加。TGF-β1一方面可以刺激肾脏细胞增殖,另一方面可刺激肾脏细胞合成多种细胞外基质(ECM)成分,并抑制ECM的降解[6]。ARB可下调TGF-β1表达,减少糖蛋白、胶原等ECM蛋自的表达和沉积,延缓肾脏肥大和纤维化进程。本研究显示, 2组患者在治疗前后血压、体质指数、血糖、TC、TG、HbA1c差异无显著性(P>0. 05), 24 h-UAlb排出总量下降(P<0. 05),尿TGF-β1分泌减少(P<0. 05),血浆ET水平显著下降(P<0. 01)。提示AngⅡ受体拮抗剂缬沙坦可能通过拮抗AT1-R抑制肾脏局部肾素一血管紧张素一醛固酮系统,降低肾小球内毛细血管内压,同时减少细胞生长因子及炎性介质的生成和表达,减轻肾脏细胞的增殖和ECM的积聚,起到降低尿蛋白、保护肾功能的作用。

[1] 姚建，陈名道.糖尿病肾病及其早期防治[J].中华内分泌代谢杂志，2002，18(4)：330.

[2] Meli S,Bruno CM.Endothelin and diabetic nephropathy: a new pathogenetic factor[J].Panminerva Med,2001,43(1):45-48.

[3] Lemley KV. A Basis for accelerated progression of diabetic nephropathy in pima indians[J].Kidney Int,2003,63(Suppl 83):38-42.

[4] Leehey DJ, Singh AK,Alavi N, et al. Role of angiotensinⅡin DN[J].Kidney Int, 2000, 58(2): 93-98.

[5] MartinsD,NorrisK. Combating diabetic nephropathy with drug therapy[J].CurrDiab Rep, 2001, 28(1): 148-156.

[6] EddyAA.Molecular insights into renal interstitial fibrosis[J]. J Am Soc Nephrol, 1996, 20(7): 2495-2508.