ＰＬＫ１与肿瘤

张　晶

【摘要】Polo Like激酶（PLK1）是一种高度保守的一类丝/苏氨酸蛋白激酶。研究发现PLK1在细胞的有丝分裂中起广泛调节作用，在细胞增殖中也起着关键作用，PLK1能促进肿瘤的转化在肿瘤发生发展中发挥着重要作用，同时PLK1能与许多抑制蛋白相互作用也能与抑癌基因相互作用，这些增殖信号的失衡可促进肿瘤的形成，通过抑制PLK1基因的表达可抑制肿瘤细胞的增殖表明PLK1参与肿瘤的发生发展。

【关键词】PLK1；肿瘤

【中图分类号】R73.3【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)12-0099-01

PLK1是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶[1]。最早关注PLK1是因为其在基因序列上与Polo和CDC5具有很大同源性，而后两者分别是果蝇属黑翅类与酿酒酵母进行有丝分裂所必需的基因，这两种基因编码在结构上都表现为蛋白激酶特征，与调节有丝分裂纺锤体的功能相关。

1PLK1与有丝分裂

PLK1在细胞有丝分裂的不同时期都起到十分重要的作用:它可促进M期的起始和染色体正常分离、分配；通过调节促细胞后期分裂复合体（Anaphase－promoting complex，APC）来决定细胞能否按期离开M期；它在细胞自我保护中也起到着重要作用，当DNA受损时可引起PLK1苏氨酸残基磷酸化而使其活性受抑，从而使细胞阻滞于G2/M期；它还与细胞胞质分裂的时间和空间调控有一定关系；在分裂活跃的组织器官或肿瘤细胞中PLK1活性较高。

2PLK1与肿瘤细胞增殖

PLK1有助于促进和加速有丝分裂，增加PLK1的活性至少作用于M期可加速细胞增殖。在增殖期细胞中PLK1mRNA和蛋白水平显著增加，相反在髓样白血病细胞株进行终末分化时，PLK1表达明显下降。基于对大量人肿瘤和肿瘤细胞株的研究分析，PLK1被认为是细胞增殖的一个标志物在非小细胞肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌等中均发现PLK1表达上升，且与组织分级，肿瘤的转移潜力和肿瘤病人的预后相关。在许多肿瘤细胞株中PLK1高表达，进一步的说明了PLK1高表达可促进细胞增殖从而导致细胞转化。增加NIH3T3细胞PLK1表达发现有转化表型，将其种植到裸鼠，能形成肿瘤，说明了PLK1过高表达是肿瘤转化的一个原因而不是一个结果；Van Vugt等敲出骨肉瘤细胞U2OS PLK1基因，这些细胞被完全废除形成集落的能力，支持了PLK1作为肿瘤转化的促进因子，在细胞增殖中起关键作用，它的过表达能促进肿瘤转化的理论。总之，PLK1与细胞周期密切相关，在细胞增殖中起关键作用，能促进肿瘤转化，即在肿瘤发生发展中发挥着重要作用。

3PLK1与抑癌基因

PLK1与许多抑癌基因如P53、BRCA2、CHK2、CHK1、ATM和ATR等存在着相互作用。P53是一种抑癌基因，对细胞周期的调控和肿瘤的转归起着重要作用。据目前的研究表明，PLK1能抑制P53转录，从而影响诱导细胞凋亡的活性，也有人提出P53可能是PLK1的一个作用靶点。有丝分裂时，在PLK1的作用下乳腺癌易感基因蛋白BRCA2磷酸化同时DNA受损时，BRCA2磷酸化被抑制，与PLK1活性被DNA受损负向调节的发现相符。BRCA2与P300/CBP相关因子（P/CAF）相互作用，这个复合体有个潜在的功能就是在G2期组织未成熟的进入有丝分裂，由PLK1介导的BRCA2磷酸化会导致这个复合体分解。CHK2，一个细胞周期监测激酶，参与DNA修复过程，也被认为是一个肿瘤抑制蛋白。CHK2参与了BRCA蛋白相同的途径。CHK2和PLK1共同聚集在有丝分裂早期的中心体和有丝分裂晚期的中间体。PLK1下调依赖CHK1的活性。ATM，ATR和CHK2能激活BRCA1，它们能依次激活CHK1。由此这些抑癌基因表达下调如BRCA1和RB可能导致PLK1表达升高进一步促进肿瘤的形成。ATM和ATR是两个具有磷酸转移酶活性的抑癌基因。最近的研究表明有丝分裂DNA受损后PLK1去磷酸化不依赖ATM途径。因此DNA受损后PLK1的抑制可能通过以下方式调节：1、分裂间期DNA受损可依赖ATM/ATR方式抑制PLK1；2、如果DNA受损时细胞已经进入有丝分裂，PLK1抑制不依赖ATM/ATR途径。人类肿瘤中DNA受损时PLK1活性的调节需要进一步研究来阐述。总之，PLK1能与许多抑癌蛋白相互作用，因此PLK1和抑癌基因是一种对抗的关系，这些增殖调节信号的失衡可促进肿瘤的形成。

4抑制PLK1基因的表达后肿瘤细胞的变化

正如上述，PLK1与细胞增殖密切相关，在各种肿瘤中高表达，其水平与肿瘤的进展相关，可作为肿瘤病人预后差的一个标志物。通过抑制抑癌基因和跃过细胞监测点PLK1促进细胞增殖，此外PLK1异常表达会导致不正常的中心体和胞质分裂。促进NIH3T3细胞PLK1的表达能导致在裸鼠身上形成肿瘤，说明了PLK1参与肿瘤形成，但是没有PLK1直接参与人肿瘤形成的证据。

综上所述，PLK1的生物学特性是：在细胞分裂周期中起来重要作用，促进细胞增殖，与抑癌基因相互作用，在增殖程度高的肿瘤细胞中具有高度表达，而在正常细胞则低表达或不表达，这说明它可能在肿瘤发生发展中起着重要作用，并使它可能成为抗肿瘤治疗的潜在靶点，将有可能为肿瘤的治疗提供新型有效的方法。

参考文献

[1]Elez R,Piiper A,Giannini CD,Brendel M,Zeuzem S.Polo-like kinase1,a new target for antisense tumor therapy[J].Biochem Biophys Res Commun，2000，Mar 16 269(2):352-6.

(收稿日期：2009.03.10)