二羟丙茶碱双层片的研制与体外释药的影响因素研究

杨　琼　范　晶

摘 要：目的：研制二羟丙茶碱双层片并考察其体外释药特征。方法：以湿法制粒技术制备双层片，采用紫外分光光度法，按照转篮法测定药物的体外释放度。结果：二羟丙茶碱双层片在900mL水中，转速为100r/min时有较好的释放度。结论：二羟丙茶碱双层片制备方法简单，在体外具有良好的缓释和速释特征。适宜的溶出介质和转速是体外释放度试验的关键。

关键词：二羟丙茶碱；双层片；体外释药

中图分类号：R944文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）02-0058-02

二羟丙茶碱（diprophylline）为磷酸二酯酶的抑制药，常用于治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿、心源性哮喘等，起缓解喘息症状作用。该药可松弛支气管平滑肌，增加心排出量，扩张肾小动脉，增加肾小球滤过率和肾血流量，抑制远端肾小管重吸收钠离子和氯离子，增加骨骼肌的收缩力［1］。《中国药典》（2005版）收载有两种制剂：二羟丙茶碱片、二羟丙茶碱注射液。考虑到普通片剂作用时间短、给药频繁，注射剂给药不方便等因素，因此本篇讨论将其制成具有长效作用的双层片，以达到减少给药次数的目的［2］。

1 仪器与试药

1.1 仪器

T-A型手电两用单冲压片机，购自山东医疗机械厂；ZRS-8智能溶出实验仪，购自天津大学无线电厂；UV762紫外／可见分光光度计，购自上海精密科学仪器有限公司；电热干燥箱（CS101－2A），购自中国重庆银河试验仪器有限公司；微孔滤膜，购自上海医院工业研究院高东药用净化器材厂。

1.2 药品与试剂

二羟丙茶碱，购自上海申兴制药厂；淀粉，购自湖北葡萄糖厂；低取代羟丙基纤维素（LHPC），购自上海第十一制药厂；羧甲基纤维素钠（CMCNa），购自上海赛璐珞厂；羟丙甲纤维素（HPMC），购自晋县化工一厂；硬脂酸镁，购自武汉染料厂；乙醇、盐酸、磷酸二氢钾均为分析纯。

2 实验方法

2.1 二羟丙茶碱双层片的处方

缓释层处方：二羟丙茶碱125g，HPMC 83g，75％乙醇适量，硬脂酸镁3.0g。

速释层处方：二羟丙茶碱75g、淀粉20g、LHPC 7.0g、CMCNa 7.0g混匀，10％淀粉浆适量，硬脂酸镁1.75g。

2.2 二羟丙茶碱双层片的制备

按缓释处方称取主药与辅料，过80目筛，以75％乙醇为润湿剂，过16目整粒，经45℃干燥2h，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，得到缓释颗粒；按速释处方称取主药、淀粉、LHPC和CMCNa，过80目筛，以10％淀粉浆为粘合剂，过16目筛制粒，经45℃干燥2h，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，得到速释颗粒。选择10mm冲模，将上述两种颗粒压制成双层片［3］。

2.3 二羟丙茶碱双层片体外释放度的测定

2.3.1 测定波长的选择

按处方比例分别称取二羟丙茶碱标准品和辅料，同等比例稀释，分别在UV762紫外／可见分光光度计的200~400nm波长范围内扫描，在273nm处有最大吸收，而此处辅料基本没有吸收，故选择273nm作为测定波长。

2.3.2 标准曲线的绘制

准确称取在105℃干燥至恒重的二羟丙茶碱25mg，置于100mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，准确量取该溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0mL分别置于50mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，在273nm的波长处测定吸光度A，结果表明在5~25μg/L范围内二羟丙茶碱的浓度与A值线性关系良好。A=0.039c+0.025，r=0.999 9（n＝5）。

2.3.3 回收率试验

按照二羟丙茶碱双层片处方比例，准确称取在105℃干燥至恒重的二羟丙茶碱对照品0.2g和混合辅料，配制成主药浓度分别为完全溶出时的50％、80％、100％溶液，稀释后测定吸光度，代入标准曲线中计算浓度，平行操作5次，得二羟丙茶碱双层片的平均回收率为100.36％（n=5）。

2.3.4 二羟丙茶碱的体外释放度试验

依照《中国药典》体外释放度试验方法转篮法［4］，量取经脱气处理的水900mL，注入每个操作容器内，加温使溶剂温度保持在（37±0.5）℃，调整转速为100r/min，使其稳定。取二羟丙茶碱双层片6片，分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时。在0.5、1、2、4、6、8h时，分别取溶液5mL，（同时补加同温度、同体积水）滤过，精密量取续滤液3mL，置50mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，在273nm的波长处测定吸光度，代入上述线性方程中求得浓度c，通过下式计算不同时间的累积释放量［5］。

Q_i%=［（900C_i+∑5C_i-1）/平均片重×片剂的含量］×100%

其中，i为第i个取样点，C_i为第i个取样点的测定浓度。

3 结果与分析

3.1 释放介质对二羟丙茶碱双层片体外释放度的影响

分别采用水、0.1mol/L盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液各900mL，转速为100r/min，溶剂温度保持在（37±0.5）℃，依法测定二羟丙茶碱双层片规定时间的累计释放度（％），结果见图1。

由图1可见，在相同溶出介质用量及转篮转速一定的条件下，在模拟胃液（0.1mol/L盐酸溶液）中溶出较快；在模拟肠液（pH6.8磷酸缓冲液）中溶出较慢，在不同溶出介质中释放度曲线都无明显拐点；其中以水中的释放度较为理想。

3.2 水的加入量对二羟丙茶碱双层片体外释放度的影响

分别采用500mL、900mL、1000mL水为释放介质，转速为100r/min，溶剂温度保持在（37±0.5）℃，依法测定规定时间的累计释放度（％），结果如图2。

由图2可见，在溶出介质及转篮转速一定的条件下，介质用量越大，溶出速率越大，且在不同用量介质中的释放曲线都无明显拐点，其中以900mL溶出介质的释放度较为理想。

3.3 转篮转速对二羟丙茶碱双层片体外释放度的影响

分别采用转速为50r/min、100r/min、150r/min，以900mL水为释放介质，溶剂温度保持在（37±0.5）℃，依法测定规定时间的累计释放度（％），结果如图3。

由图3可见，在溶出介质及介质用量一定的条件下，转篮转速越大，溶出速率越大；50r/min中的释放度较慢，150r/min中的释放度较快，以100r/min的释放度较为理想。

4 讨论

二羟丙茶碱双层片是按现有处方和方法制成的片剂，在转移和储藏过程中，有时会出现龟裂、吸潮或松片的现象，此现象与二羟丙茶碱双层片的配制处方有一定关系，故需考虑二羟丙茶碱双层片的配制处方是否为最优化，是否需要添加其他的辅料，或调整各辅料之间比例［6］；压片的方法是否最方便、最合理，是否适合工业化大生产，这些还有待于进一步考察［7］。

二羟丙茶碱双层片的质量检查是参考《中国药典》（2005版）中二羟丙茶碱片项下进行的，由于二羟丙茶碱双层片与二羟丙茶碱普通片毕竟存在着一定的处方差异，所以在进行二羟丙茶碱双层片的质量检查时，方法上应有所改变，各项检查方法是否合理，有待于进一步考察。

二羟丙茶碱双层片的检查以体外释放度为重点，本研究仅测定了各种不同条件下的体外释放度，其最佳方法的选择应与生物利用度相关，因此尚需做生物等效性研究［8］。

参考文献：

［1］ 施春阳，王文清，汤杰.高效液相色谱法测定二羟丙茶碱缓释片的含量［J］.医药导报，2005(5):439-441.

［2］ 朱盛山.药物新剂型［M］.北京:化学工业出版社，2003.

［3］ 符旭东，李高，汤韧.双氯酚酸钾双层片体外释放及其影响因素［J］.中国药房，2002(10):618-619.

［4］ 中国药典委员会.中国药典［M］.2005年版二部.北京：化学工业出版社，2005：附录73.

［5］ 黄胜炎.口服固体速释制剂及其制备技术［J］.中国医药工业杂志，2000，31(2):84-86.

［6］ 高申，钟延强.现代药物新剂型新技术［M］.北京:人民军医出版社，2002.

［7］ 高迎春，张亮，王晓娟，等.复方卡托普利缓释双层片的研制及释放度影响因素［J］.中国医药工业杂志，2004(4):210-212.

［8］ 陈俊，平其能，刘国杰.多层片释药系统研究现状及应用［J］.中国药师，2000(1):6-7.

（责任编辑：陈涌涛）