黄芪多糖治疗糖尿病的研究进展

2009-04-05夏新中长江大学医学院湖北荆州434023

长江大学学报(自科版) 2009年12期

关键词：糖原内皮细胞黄芪

夏新中 (长江大学医学院，湖北荆州 434023)

夏洋 (武汉大学第一临床医学院, 湖北武汉 430060)

肖静 (孝感市中心医院病理科，湖北孝感 432100)

黄芪多糖治疗糖尿病的研究进展

夏新中 (长江大学医学院，湖北荆州 434023)

夏洋 (武汉大学第一临床医学院, 湖北武汉 430060)

肖静 (孝感市中心医院病理科，湖北孝感 432100)

大量的实验表明，黄芪多糖通过调节机体细胞免疫、体液免疫、非特异性免疫及细胞因子的活性在治疗糖尿病及其并发症上有显著作用。本文简要介绍黄芪多糖在治疗1型糖尿病和2型糖尿病及其并发症中的研究进展，旨在为黄芪多糖的临床研究提供应用前景。

黄芪多糖；1型糖尿病； 2型糖尿病

黄芪多糖(Astragalus Polysaccharide，APS) 是黄芪的主要活性成分之一,对机体细胞免疫、体液免疫、非特异性免疫及细胞因子的活性均有调节作用[1]。上世纪九十年代以来，人们发现黄芪多糖具有双向调节血糖的作用，可使葡萄糖负荷后小鼠的血糖水平显著下降，并能明显对抗肾上腺素引起的小鼠血糖升高反应，对苯乙双胍致小鼠实验性低血糖有明显的对抗作用，而对胰岛素低血糖无明显影响，在治疗糖尿病及其并发症方面有一定的疗效，引起了人们的广泛兴趣和重视[2]，本文就近年来对黄芪多糖在治疗糖尿病及其并发症方面的研究进展做一综述。

1 黄芪多糖在治疗1型糖尿病及其并发症中的应用

1型糖尿病是具有一定遗传基础、在多种环境因子触发下由T 细胞介导的器官特异性的自身免疫性疾病, 其发生与机体自身免疫调节失衡密切相关。研究发现黄芪多糖通过下调1型糖尿病小鼠胰岛β细胞中IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α 和INF-v 等细胞因子的基因表达，明显抑制非肥胖糖尿病(Non-obese Diabetic， NOD)小鼠胰岛β 细胞内Th1型细胞因子的基因表达, 阻断Th1 型细胞/ 细胞因子介导的胰岛自身免疫反应, 从而预防或延缓1型糖尿病(Diabetes Mellit us，DM)的发生的免疫状态[3]，同时减少1型糖尿病小鼠胰腺β细胞凋亡，保护再生β细胞免受损伤,从而增加1型糖尿病小鼠β细胞总质量阻止NOD鼠1型糖尿病的发生[4]。并发症是糖尿病引起病人死亡的一个最重要的原因，黄芪多糖在改善糖尿病的并发症方面也有一定的疗效。

1.1黄芪多糖对糖尿病心肌的保护作用糖尿病心肌病变是多种因素共同作用的结果,包括物质代谢紊乱、微循环障碍、氧化自由基损伤、自主神经病变、生长因子和神经内分泌因子等。近来研究发现,心脏局部血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ) 的激活在糖尿病心肌病变的发生、发展中具有重要作用。糖尿病心肌病变表现为心肌细胞增生、肥大和间质胶原沉积,其中心肌纤维化是糖尿病心肌病变特征性改变,而Ang Ⅱ的异常活化具有促进胶原合成和心肌纤维化的作用[5]。在体和离体研究均显示,Ang Ⅱ不仅可促进心肌成纤维细胞分泌基质蛋白,还可促进成纤维细胞DNA的合成和细胞数目的增加[6]。动物实验研究发现黄芪多糖能预防或延缓NOD小鼠1型糖尿病(Diabetes Mellit us，DM)的发生、发展,保护胰岛细胞超微结构,影响β细胞基因表达谱,调节与1型糖尿病自身免疫反应相关辅助性T细胞亚群1 ( Thelper Cell， Th1)/Th2 型细胞因子的基因表达; 同时黄芪多糖治疗还可以明显改善DM仓鼠心肌的胶原沉积, 显著降低糖尿病仓鼠病变心肌局部的Ang II水平，抑制糖尿病心肌局部Ang Ⅱ的过度生成，对DM心肌病变有一定的保护作用[1, 7]。

1.2黄芪多糖对糖尿病大鼠血管内皮细胞的影响全身微血管病变,是糖尿病(DM)最为严重的并发症之一。血管内皮细胞(Vascular endothelial cells,VEC) 损伤,是DM血管并发症的发生的前提。最近的研究表明,高浓度的糖能促进内皮细胞死亡,损伤血管内皮[8]。同时证实高浓度糖能导致内皮细胞内过氧化、氧自由基增加,造成膜脂质过氧化,氧化低密度脂蛋白增加,使VEC 的紧密连接受损,通透性增加,有利于大分子物质通过内皮而沉积在基膜。还可通过细胞因子产生增加而导致心肌毛细血管减少、基底膜增厚，损伤血管内皮[9]。而黄芪多糖可降低糖尿病大鼠血糖水平,对早期糖尿病大鼠内皮细胞具有良好的保护作用,这与其减轻氧自由基的损伤,影响NO的产生以及促进胰岛β细胞损伤的恢复有关，同时还发现黄芪多糖能降低四氧嘧啶导致的糖尿病大鼠血糖水平,增高胰岛素水平,减轻内皮细胞损伤和功能障碍, 这可能是保护黄芪多糖血管内皮细胞的机理[10]。

1.3黄芪多糖对糖尿病大鼠肾组织的保护作用糖尿病肾病也是糖尿病的一个重要并发症，研究发现TGF-β1在糖尿病的肾组织中过度表达，高糖可刺激系膜细胞TGF-β1 mRNA 的表达和活性,细胞产生的内源性TGF-β1介导了高糖导致的细胞外介质(extracellular matrix，ECM)成分的积聚。此外,血管紧张素Ⅱ对ECM的堆促的促进作用和对ECM降解的抑制作用也是通过TGF-β1介导的[11]。因此,TGF-β1 已成为糖尿病肾病治疗的靶点,抑制其在肾脏的过度表达或阻断其作用是控制肾小球硬化进展、防治或延缓糖尿病肾病发生、发展的一条有效途径，动物实验和临床应用表明,APS具有改善物质代谢、减轻糖尿病肾脏病变的作用，其机制为黄芪多糖能通过下调糖尿病大鼠肾组织内TGF-β1 的蛋白含量及其mRNA 的过度表达,在一定程度上减轻肾脏的病变。

2 黄芪多糖在治疗2型糖尿病及其并发症中的应用

2型糖尿病是有显著的胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对不足，或有胰岛素分泌不足为主伴有或不伴有胰岛素抵抗所致的糖尿病。 2型糖尿病肾组织中胰岛素受体(InsR)、胰岛素受体底物-1 (IRS-1)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3 K)表达水平降低,胰岛素信号转导在受体和受体后环节障碍,即胰岛素与InsR的结合能力及受体后效应均减弱。胰岛素介导的肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖能力降低,肝脏葡萄糖生成增加,最终导致高血糖产生，而黄芪多糖能有效增加肾组织中的InsR、IRS-1、PI3 K的水平。通过增加靶组织InsR 表达,改善其对胰岛素的敏感性,使受体环节的胰岛素信号转导障碍减轻,改善胰岛素受体和受体后环节信号转导,降低2型糖尿病大鼠的血糖水平[4, 12]这是其治疗2型糖尿病的作用机制。

2.1黄芪多糖对2型糖尿病肾脏的保护作用在2型糖尿病患者死亡病因中,糖尿病肾病仅次于大血管并发症。近年来的研究表明,在引起糖尿病肾病的诸多因素中, 细胞外基质的过度积聚可能是导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化的直接原因之一[13]。研究发现黄芪多糖不但可以降低血糖,增加胰岛素敏感性,还可减轻肾小球硬化和细胞外基质沉积,表现出较好的预防糖尿病肾病作用[14-16]。黄芪多糖的这种作用机制为黄芪多糖降低糖尿病鼠心肌脂质过氧化程度,增加超氧化物歧化酶活性从而抑制肾脏纤维化，从而有效减轻遗传性糖尿病小鼠肾小球纤维化,减轻肾脏肥大。

2.2黄芪多糖对2型糖尿病小鼠肝糖原含量的影响糖原是葡萄糖的主要贮存形式,对糖代谢调节及血糖稳定起重要作用。糖原合成减少、肝糖原含量下降在2型糖尿病的发生发展过程中起着重要作用[17, 18]。谷氨酰胺合成酶是肝和肌肉糖原合成的限速酶[19]，在2型糖尿病小鼠模型中，谷氨酰胺合成酶的丝氨酸641位点磷酸化程度明显增高,使谷氨酰胺合成酶活性下降,从而抑制肝糖原的合成，黄芪多糖能够可以减低谷氨酰胺合成酶的丝氨酸641位点磷酸化水平, 增加遗传性糖尿病小鼠肝糖原的含量，这可能是黄芪多糖改善肝糖原含量的主要机制[20]。

3 小结

糖尿病是严重威胁人类生命健康的疾病，全世界都致力于糖尿病新型药物的研究与开发，寻找有效、安全、不良反应小的治疗糖尿病的药物一直是药物研发者的目标，而黄芪多糖具有广泛的药理作用，是很有价值的免疫增强剂，黄芪多糖能通过调节胰岛分泌物降低血清胰岛素水平[21]，还可以改善链脲佐菌素致糖尿病大鼠的物质代谢,降低心肌钙含量对其心肌超微结构也有保护作用，改善DM大鼠肾脏组织结构，对DM大鼠降低体质量、血糖, 提高胰岛敏感性有显著作用[8, 10, 12, 22]。同时由于黄芪多糖作为天然中药,来源广泛、造价低、制备方便、毒副作用小[23, 24],有望成为糖尿病治疗的新型药物。

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