礼来 寻找自疗的解药

覃　唐

面对制药业的困境，礼来正在进行革命性的探索

在被群体性病痛折磨的制药巨头中，已有130余年历史的礼来公司可能成为受伤最重的一个。2011年之后，其数种核心产品的专利将陆续到期。如果在此之前它仍找不到有效的“解药”，等待它的将会是什么样的结局呢？——血流如注，气绝而亡？这显然是礼来最不愿看到的。

困境与挑战

礼来的昨日其实不乏辉煌。过去10余年，该公司虽也遭遇过寒流冷风，但业绩增长仍相当傲人，平均年增长率达到两位数。然而，前路的挑战却相当严峻。

据预期，2010年之前礼来的营业收入还会惯性上升。但是，如果缺乏足够的潜在新药，其业绩增长将很难得到有效支撑。美国一位分析师指出，在整个制药行业，礼来药品专利到期对业绩造成的冲击可能是最为严重的。该公司已有3年时间没有重要新药上市，而其销量最大的药——奥氮平（Zyprexa）将于2011年到期；第二大药——抗抑郁药盐酸度洛西汀（Cymbalta）将于2013年到期。如果到2014年礼来仍开发不出替代这两大产品的新药，其业绩将会出现雪崩式下滑，营业收入的降幅可能会超过60%。除此之外，它还不得不忍受并发的“头痛症”，如生物仿制药的威胁、抗癌药健择（Gemzar）的专利纠纷以及为了结奥氮平官司而支付的10亿美元巨额诉讼等。

礼来的问题并非个别现象。辉瑞、默沙东、葛兰素史克以及百时美施贵宝等都或多或少地存在与礼来类似的问题。礼来CEO李励达（Lechleiter）将美国制药业的挑战比喻为三头800磅重的“大猩猩”：第一头“大猩猩”是制药业堪与烟草或石油巨头相比拟的“丑陋形象”——药价居高不下使制药公司备受非议。第二头是“创新枯竭”——尽管制药业每年投入药品开发的经费高达数百亿美元（2008年为445亿美元），结果却难遂人愿。2007年，美国食品与药品监督管理局（FDA）仅批准19种新药进入临床试验，是1983年以来最少的一年。而在进入临床试验的药中，大约只有十分之一能最终推上市场。第三头则是“公司股价”——自2000年以来，美国制药业上市公司的股价已由平均每股100美元跌至30美元左右。

追根溯源，这三大挑战均可归咎于制药企业研发效率的下降。FDA在一份报告中指出，自1993年以来，美国制药业的研发费用上升了250%，而向FDA申请批准的药品数量却减少了71%。自1987年以来，平均每种被批准的新药成本上升了800%以上，也就是说过去20年平均每年上升11%。总而言之，投入越来越多，而研发成果却越来越少。这种状况导致制药公司不得不把赌注押得越来越大，寄望于开发出某些销量巨大、利润可观的拳头药品。其结果是，药品成本不断上升，而越来越多的疾病却面临着“无药可治”的危险，因为制药公司认为开发治疗此类疾病的药品无利可图。

很显然，在经过几十年的辉煌之后，制药业的传统商业模式已愈发难以为继了。药业巨头们并非没有认识到问题的严重性，而且不少也正在积极设法解决。他们的应对措施大体上可归纳为三类。一是通过收购获得有市场潜力的新药，同时降低自身研发成本。二是通过许可获得其他公司发现的新化合物，而不是完全依靠本公司自己内部开发。三是外包研发组织（CROs），这种策略一般在第一至第四临床试验阶段才会采取。

这几类对策虽各有优点，但没有任何一种能够使研发成本大幅下降到足以抵消目前巨大的研发预算需求。具体而言，并购虽能部分降低成本，但不足以弥补研发效率下降；专利许可同样也无助于提高研发效率，而CRO也无法形成制药行业所需的规模效益。因此，在烘烤着制药企业的“熊熊大火”面前，这些都不过是杯水车薪。

穷则思变。2008年4月刚上任的李励达指出，只有打破常规才能应对他所说的“三头大猩猩”。为了改善公司形象，礼来率先公开承诺披露其临床试验情况以及向教育机构提供赞助等情况，从2009年起，礼来还开始披露有关向医生赠送礼品的信息。其目的是增加制药业的透明度，博取公众对制药企业的信任。

众包尝试：作外脑集成者？

李励达认为，在当今不断变化的环境中，制药公司必须对其战略和运营进行调整。实际上，早在7年之前礼来就开始进行这方面的尝试了。2001年，礼来成立了一家名为“创新中心”（InnoCentive）的子公司，目的是把它作为研发模式创新的试验田，以打破传统研发模式，提高研发效率。

“创新中心”公司是一个类似于研发中介的公司。其客户被称为“寻求者”，包括像礼来这样的制药巨头、宝洁等消费品公司以及陶氏等化工公司，其“员工”不是普通意义上的员工，而是分散在全球173个国家的8万余名退休科学家、学者，以及对解决问题非常痴迷的独立研发人员，他们被称为“解决者”。

“创新中心”公司采取众包的运作模式。寻求者有各种等待解决的问题，如发现某种化合物所需的特殊合成方法，某种分析方法或化合物的配方等。这些问题或是因为寻求者自身无法解决，或是解决成本太大，与收益不成比例。

寻求者在“创新中心”公司的网站上发布有关问题的描述、解决问题的相关要求，以及“悬赏额”。比如，某位寻求者需要某种丁烷酸衍生物的有效合成策略，“悬赏额”是2.5万美元。为了拿到奖赏，这家寻求者规定，合成方法不能超过两步，总产出率要超过80%，纯度要大于95%，成本能够接受，而且最终产品至少要达到2公斤。

分布在世界各地的解决者通过“创新中心”公司的网络平台了解寻求者欲解决的问题，并根据自身特长选择与其专业相关的问题。在成功解决问题后，解决者就能获得寻求者承诺给予的奖赏。为了壮大解决者群体，“创新中心”公司加大了营销力度，提高其影响力。该公司还举办各种相关的科学会议，出席潜在解决者可能参加的各种会议，在某些科学刊物上刊登其“悬赏”的问题，并加强与院校和研究机构的合作。

“创新中心”公司并不是非盈利组织，其收入主要包括：一是从寻求者收取的信息发布费；二是年费。寻求者缴纳年费后不但可以利用“创新中心”公司的网络平台，而且能从“创新中心”公司自己的科学人员那里获得帮助，以便准确而清晰地描述其问题，从而提高解决问题的成功率；三是问题得到解决后按一定比例收取的提成。

目前，“创新中心”公司尚未成为礼来会“下金蛋的鹅”。尽管如此，这种尝试不仅对礼来，而且对其他许多制药企业都有重要的借鉴意义。而对于“创新中心”公司的客户来说，潜在的经济价值也相当可观。比如，某家寻求者客户提出一个改进流程的问题。独立经济调查人员进行的调查表明，如果该问题得到解决，其创造的总价值将达到1.03亿美元，而寻求者所付出的仅仅是33.35万美元的奖赏以及不到6万美元的内部成本，研发投入回报比超过20倍。更有利的是，如果问题得不到解决，他们几乎不存在任何成本。与内部研发相比，这种新模式的优势非常明显。

令“创新中心”公司和礼来感到欣慰的是，在许多情况下，寻求者都找到了相关的答案，虽然在问题发布后时间长短不一，有几个月的甚至也有几年的。目前，“创新中心”公司正在积极扩大业务，尤其是扩大能够回答问题的范围。为此，它正在努力向寻求者传授将复杂问题分解成各个小问题的技巧，以进一步提高解决问题的效率。如果这种模式获得成功，每个寻求者都会成为外脑的集成者。

当然，不可讳言，“创新中心”公司的模式仍有其局限性。比如，与企业研发的工作量相比，依靠外脑解决的问题仍只是少部分。因此，有分析师也认为，这种模式并不能取代目前的研发模式，制药企业也不能期望依靠它就能在举手之间摘到创新之果。

对于礼来而言，尽管它得以借近水楼台之便，通过“创新中心”公司的平台，充分利用世界各地人才的力量协助其解决研发过程中遇到的难题，但是这种模式依然难以解决礼来的近渴，尤其是困扰它的研发投入与产出之间的巨大失调以及严峻的业绩前景。它必须采取更多行动。

研发模式革命的先驱还是先烈？

当然礼来的情况还没有到一片悲观的地步。据该公司表示，目前它正在开发的药品有44种。到2011年底，该公司将有6种新药推出，且至少有10种新的分子处于第三阶段。不过，李励达也清醒地意识到，一股巨大的浪潮正在步步逼近，他必须带领礼来迅速躲闪。

上任后不久，李励达立即采取了行动。2008年10月，礼来以65亿美元收购了ImClone公司。这是礼来有史以来最大的一笔收购。收购ImClone之后，礼来能获得爱必妥（Erbitux）销售收入的29%，这也是一种市场前景看好的药。更重要的是，礼来还获得了ImClone正在开发的许多肿瘤药，包括替代爱必妥的IMC-11F8，用于治疗乳腺癌、皮肤癌、肾癌和肝癌的IMC-1121B以及治疗实质固态瘤的IMC-A12。所有这些都已经或即将进入第三阶段。李励达希望这笔收购能有效缓解礼来青黄不接时期的燃眉之急。

李励达的另一个重要举措是进一步加大对生物技术制药的投入。目前，生物技术产品已占礼来年营业收入的三分之一左右，即大约60亿美元。在其59种处于临床开发的分子中，约有40%是以生物技术为基础。

传统药品研发的一大特点是时间长、投入巨大，一种成功的新药有时需要耗时10至15年时间，投入十几亿美元。礼来希望通过生物技术一方面有效降低药物的开发成本，另一方面加快新药的开发速度，同时也减轻来自仿制药的冲击。为此，礼来已投资10亿美元在美国的印第安那波利斯建造一个生物技术中心，并在爱尔兰新建了一座生物技术药品生产厂。其目标是到2010年将每种新药的研发成本由平均12亿美元降至8亿美元，且每年能推出一种新的生物技术药品。

除此之外，礼来也改变了制药业的传统思路，不再只关注药品药效本身，而是同时也重视患者的生活方式，以此获取单纯依靠销售药品无法获得的效益。这种做法不只局限在营销阶段，而是从产品酝酿、产品开发、临床试验，直到最终产品上市的整个环节。一个例子是该公司在法国推出的骨质疏松药是针对那些骨质流失严重的患者。患者只要在18个月时间里每天坚持注射这种药，基本上都能治愈。难度在于，18个月的时间对于许多患者来说太漫长了，因此不少患者最终都坚持不下来。为了解决这个问题，礼来招聘了一批护士，帮助患者注射。采取这一措施后，该药品在法国的治疗成功率达到了90%。

在李励达的诸多举措中最引人注目的莫过于对研发模式几近颠覆式的改造。他强调，制药业必须通过加速创新性新药流动从而为股东创造价值。为此，礼来正在实施一个更快更精的商业模式，即保留核心的内部能力，而将其他外包给众多的合作伙伴，构建起能发挥各自优势的网络。其中心思想是，将非核心的固定资产变成灵活资源，从而节省时间和资金，加快创新性药品的上市速度。李励达将这种模式称为“完全一体化制药网络”，以区别于传统的一体化制药公司。他说：“如果礼来仍保留着我们不需要的能力或承担那些别人能做得更好的任务，礼来就无法成为21世纪的创新者并获得成功”。

为了推进该模式，历来不愿裁员的礼来不得不进行裁员。它还专门设立了“全球外部研发”部和联盟管理办公室。前者主要负责在全球范围内寻找新机会并对新机会进行科学评估，后者主要负责在协议签署后合作的实施和协调，派出经验丰富的联盟管理经理支持合作伙伴的战略以利于联盟目标的实现。根据该公司的计划，到2010年其研发成本的一半左右将转移到外部伙伴。礼来希望通过临床前及临床研发的外包，进一步降低研发成本，提高研发成效。除了研发，礼来已经外包了IT的40%以上，制造的20%，销售职能的20%左右以及大部分的员工服务职能。李励达表示，随着更多的职能外包给第三方，礼来的规模还会进一步精简。

2008年8月，礼来再次做出惊人之举，与Covance公司签署了一项制药业前所未见的协议。根据这项为期10年、金额达16亿美元的协议，礼来以5000万美元将其在美国印第安那州的一个早期药物开发实验室卖给Covance，Covance将接收礼来大约260名员工，并为礼来提供药物研发服务（包括早期研究以及第二至第四阶段药物研究的临床服务等）。礼来这个外包协议不仅是制药业研发外包史上最大的，也是涉及面最广的。Covance 董事长兼CEO乔 · 赫灵表示，这标志着传统的完全一体化制药公司模式正在向完全一体化的制药网络转变。在此之前，早期开发均由制药公司内部完成。礼来变革的决心和力度由此可见一斑。

此外，礼来还与Quintiles和 i3公司签署了额外的协议，将其在美国和波多黎各的临床试验监视工作包给Quintiles公司，将其在美国的大部分数据管理工作包给i3临床研究公司。礼来还与另外3家公司达成风险分摊协议，使它能进入印度市场，获得印度人才并利用印度的早期研发技术。

通过完全一体化的网络，礼来将原属于一家企业内部的研发链条劈成几节，由独食变成分食。在这种思路的指导下，原来单纯竞争的制药业生态也发展到了竞合。比如，礼来与辉瑞和默沙东达成协议，共同投资一家生物科学公司。

对于李励达在礼来的改革，人们看法不一。有人认为，李励达的举措具有革命性，而礼来的战略性挑战就需要一种革命性的行动。这都不要紧，成功了，礼来将成为制药业的先驱；失败了它至少也会成为先烈而被人们铭记。