ＡＩＤＳ致病机制再认识

雷　铁　于映尧

[关键系] AIDS；致病；认识

[中图分类号]R512.91[文献标识码]A [文章编号]1674^-4721（2009）01（a）^-015^-02

艾滋病亦称为“获得性免疫缺陷综合征”，是以CD₄＋T淋巴细胞减少引起免疫缺陷的临床综合征。CD₄细胞计数持续降低是艾滋病特有的免疫学改变。

1 CD₄及受体

HIV致病性的突出特征是表达分化群（cluster differentiation）CD₄的CD₄＋T淋巴细胞进行性耗竭，表明HIV对该细胞群具有特殊的亲嗜性，支持这一推论的体外实验依据包括：纯化的CD₄细胞是HIV优先复制的靶细胞，HIV感染介导的合胞体形成与细胞丢失均可被抗CD₄单克隆抗体所阻断，HIV外膜糖蛋白可与CD₄结合，对HIV不敏感的细胞在转染CD₄基因后可被HIV感染，可溶性CD₄分子能竞争性阻断HIV感染[1]。CD₄基因的表达使细胞对HIV易感。所有结果都表明CD₄糖蛋白是HIV的受体，表达CD₄抗原细胞是HIV的敏感细胞。对HIV感染敏感细胞都带OKT4/leu3a表型受体，即针对CD₄的单克隆抗体及CD₄抗原识别系统。CD₄分子为T细胞分化抗原分布在多种细胞膜上。

2 敏感细胞

病毒因缺乏代谢及蛋白质合成系统，专营细胞内寄生。病毒必须侵入宿主易感细胞，借助宿主的原料、酶和细胞器来复制子代病毒。病毒增殖必须首先与易感细胞受体结合介导核酸进入。HIVGP120选择识别感染带CD₄分子细胞，与CD₄受体结合在辅助受体协助下促成其细胞感染完成复制周期。

对HIV感染敏感的人CD₄细胞群涉及造血系统、脑、皮肤、肠道及其他。造血系统有：CD₄＋T细胞、单核细胞和组织巨噬细胞、少量B细胞、滤泡树突状细胞、骨髓CD34＋造血干细胞、胸腺上皮细胞。脑部有：星形细胞、毛细血管内皮细胞、小胶质细胞、树突状细胞、脉络膜丛、神经节细胞、神经元等。皮肤有：郞格汉斯细胞、成纤维细胞。肠道有：柱状和杯状细胞、肠道相关淋巴组织、肠嗜铬细胞。其他部位有：肾管状细胞、关节滑膜、肝波状内皮细胞、肺成纤维细胞、前列腺、睾丸、滋养层细胞、橫纹肌肉瘤细胞、胎儿肾上腺细胞、肝癌细胞等。

CD₄作为免疫细胞特定标志表达在多种组织细胞上，AIDS的病变范围与CD₄抗原的分布部位是一致的。尽管HIV可以通过替代受体感染某些表达IL－2、Ig及神经酰胺受体的CD₄－细胞，但在替代受体细胞内病毒处于低水平少量复制状态，对其整体致病性微弱，不起主导作用。

3 免疫缺损

CD₄＋T细胞分为CD₄5RA＋初始T细胞和CD₄5RO＋记忆T细胞。根据T细胞在免疫应答中的功能不同，将T细胞分为辅助性T细胞（TH）、细胞毒性T细胞（CTL）和调节性T细胞（Tr）。TH细胞前体在抗原刺激下，分化为Th0，在不同因素作用下Th0向Th1和Th2细胞分化。Th1能合成IL－2、IFN－Υ、LT、TNF－β等。参与细胞免疫和迟发性型超敏反应，介导细胞毒性杀伤效应等。Th2能分泌IL－4、5、6、13、GM－CSF等，辅助辅助Ig产生，及巨噬细胞活化，可辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，与体液免疫应答有关。

调节性T细胞可分化为CD₄＋CD25＋Tr细胞、Tr1和Th3等亚型。活化的CD25＋Tr主要通过接触抑制的方式抑制T细胞的活化与增殖，其机制在于活化的T细胞表达CTLA－4，该分子胞内段表达免疫受体酪氨酸抑制基序ITIM、CTLA－4与其表面的B7分子结合后传递抑制信号，抑制T细胞的增殖与活化。Tr1发挥免疫调节作用是通过分泌IL－10等来实现的，IL－10可抑制抗原特异性T细胞增殖。Th3主要通过产生TGF－β来发挥抑制作用。TGF－β是通过抑制免疫效应细胞的增殖、分化和活性、抑制细胞因子的产生及免疫调节作用[2]。

HIV病毒选择性感染CD₄＋T淋巴细胞亚群，对巨噬细胞、CTL、NK细胞、B细胞等辅助诱导作用不足而使其功能缺陷及异常，调节作用异常，从而使细胞免疫和体液免疫均出现缺陷和紊乱。CD₄T细胞计数在一定程度上反映出免疫缺陷程度。正常人的CD₄细胞计数为500～1 300/μl。HIV感染者的CD₄细胞计数则随病程进展而递减，通常以200/μl作为艾滋病阶段的CD₄计数阈值。当CD₄＜200 /μl发生各种机会性感染机率明显增加。当CD₄细胞计数下降到＜50 /μl时，预示疾病进入晚期。血中病毒载量与CD₄[3]数之间呈明显负相关。

4 多系统病变

艾滋病患者皮肤病变可分为三型：肿瘤型，感染型、其他类。HIV可感染人皮肤郞格罕细胞使皮肤抗原呈递及免疫监视功能下降，引起皮肤黏膜感染及KS的发生，引起角朊细胞增生性疾病。巨噬细胞感染后可产生NF－kB核因子结合因子，可对抗HIV病变作用成贮藏场所，并可携带HIV向肺部、脑部扩散。部分Mθ功能异常。单核细胞异常为表面趋化因子表达减少，趋化性减弱，抗原呈递活性下降，干扰素及IL－12生成抑制。B细胞可被少量感染，GP41羧基末端可诱导B细胞多克隆激活，对新抗原不发生应答，造成对变异性抗原的体液免疫应答缺陷。HIV可直接感染骨髓CD34前体细胞，在降低这些细胞数目同时，也能削弱其生成增殖性骨髓细胞克隆的能力。同时骨髓所在微环境的基质细胞可被感染，导致造血细胞生成障碍，出现贫血症、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞单核细胞减少。淋巴结肿大常见于颈后、腋下和腹股沟。早期淋巴滤泡、副皮质区和髓窦细胞反应性增生，继而滤泡缩小，弥漫性淋巴细胞减少，生发中心萎缩等。胸腺可见胸腺退化，萎缩或炎症性病变，多有发育障碍、上皮网状细胞消失。HIV[4]感染者中，受感染的单核巨噬细胞向大脑的输送，以及脑组织中的巨噬细胞可被感染释放单核细胞因子及蛋白分解酶，使炎性细胞浸润神经组织造成损害。同时HIV可直接感染神经小胶质细胞及星形细胞、神经元，引起多核巨细胞脑炎、脑白质病，弥散性脑灰质萎缩、血脑屏障通透异常，出现认知、记忆、情感控制、社交行为改变的相关痴呆症。在HIV感染的小肠组织中，可见绒毛萎缩、肠胞质空泡化隐窝上皮细胞凋亡，吸收功能障碍，肠道相关淋巴组织的淋巴细胞成为HIV感染的主要靶细胞。HIV感染后肠道CD₄细胞明显减少，出现腹泻（每日2～3次以上，持续1个月以上），体重减轻，吸收不良，恶心厌食、消瘦和发热（持续30 d以上），统称为消瘦综合征。同时肠道成为HIV在HAART治疗后主要的潜藏和复发部位。树突状细胞可被感染，捕获血中的病毒而成为贮存库，并不断将HIV提呈给T细胞，导致HIV播散，同时树突细胞感染后数量减少，使其抗原呈递作用功能不足。

5 小结

由此可以看出，HIV^-1病毒侵入人体后选择性感染表达CD₄抗原分子细胞，出现CD₄分化群进行性耗竭，导致CD₄＋T淋巴细胞减少，引起以免疫缺陷为主的一系列病变。

[参考文献]

[1]曾庆平.人类艾滋病[M].北京:人民卫生出版社,2001.10.

[2]何维.医学免疫学[M].北京:人民卫生出版社,2005.196－200.

[3]焦景亚,魏晓阳.自身免疫性脑脊髓炎大鼠CD₄⁺CD25⁺T细胞、CD86分子的变化及意义[J].中国医药导报,2008,5(12):152^-153.

[4]孔令珍.手术室对HIV阳性患者手术的防护措施[J].中国现代医生,2007,45(11):108.

(收稿日期：2008^-11^-17)