HER基因家族与乳腺癌诊断和治疗的研究进展
2009-02-09陈锦飞顾冬英
陈锦飞, 顾冬英
人类表皮生长因子受体(Human epidermal growth factor receptor, HER/erbB)家族是酪氨酸激酶受体,他们包括4种同源的跨膜蛋白: HER1(EGFR或erbB1)、HER2(neu或erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。各成员酪氨酸激酶活性域高度保守,结构和功能具有很高的同源性,是受体间相互作用及交叉激活的分子基础。HER家族形成一个复杂的网络系统,HER1、HER3或HER4与配体结合后,通过与HER2形成异二聚体而激活其细胞膜内侧含有酪氨酸残基的蛋白片段,羧基末端的酪氨酸激酶发生磷酸化。HER2蛋白膜内段的各酪氨酸残基发生磷酸化后均能作用于特定的信号蛋白。这些信号传导途径的异常和各种肿瘤,尤其是乳腺癌的增值及生长密切相关。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,近年来乳腺癌的发病率在逐年递增,2000—2005年间有46 744新发病例,大约占全球新增病例的29.4%,且发病年龄年轻化[1]。随着肿瘤分子生物学研究的深入,基因靶向治疗对乳腺癌的治疗策略产生了重大影响。近年来针对于HER1、HER2的药物治疗已经得到了广泛的研究和应用,而HER家族其他分子与乳腺癌之间的关系也在逐步开展中。本文就HER家族基因在乳腺癌诊断、预后和治疗中的作用的研究进展作一阐述。
1 HER1
1.1 HER1的结构与功能
HER1又称为EGFR或erbB1,于1978年首次被发现,人类HER1基因定位于染色体7p13.2~12.1,基因全长约100kb[2]。HER1是EGFR/erbB1基因编码的分子量为170kD的跨膜蛋白,HER1在结构上分为3个区域:含多个糖基化位点的细胞外区、跨膜区及含有酪氨酸激酶活性的胞内区。HER1与配体结合后,通过自身磷酸化参与细胞的信号传递,信号在细胞内通过激酶级联传递,最终调节细胞的生长和分裂。
1.2 HER1与乳腺癌诊断及预后的关系
自从1984年HER1与转化病毒致瘤基因的关系被确证后,HER1就被证实了与恶性转化与肿瘤的演进有关。研究发现HER1基因扩增及过度表达和人类的许多肿瘤有关,包括头颈部肿瘤、肺癌、结肠癌、乳腺癌及卵巢癌等。许多研究报道乳腺癌患者HER1表达阳性,Klijn等[3]对5 232例乳腺癌患者进行分析,45%的患者HER1表达阳性。类似的1篇报道表明370例乳腺癌患者中有47%HER1表达阳性[4]。虽然HER1和乳腺癌患者长期的存活率没有明确的关系,但HER1阳性及ER (estrogen receptor)阴性的患者预后较差[3,4]。目前,HER1的状态与乳腺癌的预后是否有关尚无定论,但对于HER1与ER之间的关系,结论基本是一致的,即ER阴性及内分泌治疗抵抗的患者更适合用针对HER1的靶向治疗。因此,HER1可望成为协助诊断及判断乳腺癌预后的生物指标。
1.3 HER1与乳腺癌的治疗
1.3.1 HER1与乳腺癌的内分泌治疗 乳腺癌患者的抗激素治疗有以下几种方法:传统的调节雌激素受体的他莫昔芬(TAM),芳香化酶抑制剂来曲唑,雌激素对抗剂氟维司群。这些治疗主要用于ER阳性、对激素敏感及不需化疗的乳腺癌患者。但是有些患者不可避免的存在抗激素治疗抵抗,有实验证明HER1参与了这一过程,HER1活性的增强为治疗的“肿瘤逃逸”创造了条件[5]。
HER1的表达与ER密切相关,HER1高表达的肿瘤ER水平低,这可能与内分泌治疗抵抗或不敏感有关。Gee等[6]认为未经治疗的乳腺癌患者如果HER1、HER2及下游区的信号蛋白pMAPK (phosph-orylated mitogen activated protein kinase)高表达更加有可能对他莫昔芬耐药,因此对患者进行HER1检测不仅可以作为协助诊断的一项指标,而且对指导临床内分泌治疗也有一定的意义。
1.3.2 HER1与乳腺癌的靶向治疗 针对HER1的信号传导抑制剂有2种治疗策略已经进入临床领域:(1)小分子抑制剂Gefitinib(Iressa或易瑞沙),靶向为细胞内酪氨酸激酶部分的ATP结合点;(2)细胞外的单克隆抗体cetuximab(西妥昔单抗),它能阻碍配体的结合与激活。
迄今为止,乳腺癌HER1靶向治疗研究最多的是Gefitinib,西妥昔单抗在乳腺癌中的研究较少。Gefitinib单药或联合治疗可以抑制许多人类肿瘤细胞的生长。有研究认为HER1过表达的乳腺癌MB-231 细胞和HER2过表达的KPL24细胞比其他细胞对Gefitinib更敏感[7]。因此,这种乳腺癌患者对Gefitinib治疗敏感,HER1的检测对靶向抗癌研究也有很强的指导意义。
2 HER2
2.1 HER2的结构与功能
原癌基因HER2,位于染色体17q21,编码185kD的跨膜糖蛋白(p185)。HER2是具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体。由胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域三部分组成,胞外结合域主要是由2个配体结合域与2个富含半胱氨酸区构成[8]。虽然直接与HER2结合的配体尚未被发现,但HER2可以与家族中的其他成员形成复合物,参与细胞增值信号的传导[9]。
2.2 HER2与乳腺癌的诊断及预后的关系
Slamon等[10]于1987年在一项对189例乳腺癌患者的研究中,首次报道了原癌基因HER2的扩增,并指出该基因多拷贝的性质与乳腺癌患者无瘤生存期和总体生存期显著缩短相关。近年来,越来越多的研究亦表明,HER2是乳腺癌重要的预后和预测性分子标记物。目前已基本证实30%的晚期乳腺癌患者肿瘤有HER2基因的扩增或过度表达,其扩增倍数大于5的患者,肿瘤易早期复发且患者生存期缩短。在有淋巴结转移的乳腺癌患者中,HER2阳性的预后差于HER2阴性者,这一观点目前已被基本接受。因此,检测HER2是否高表达,对乳腺癌的鉴别诊断及判断预后有着重要意义。
2.3 HER2与乳腺癌的治疗
2.3.1 HER2作为乳腺癌治疗疗效的指标 目前,有大量的实验性研究和临床研究在探讨HER2表达水平对治疗的反应性。紫杉类药物是乳腺癌的重要化疗药物,但HER2表达水平能否预测肿瘤对紫杉类药物的反应性目前尚无定论。一些研究发现HER2过度表达的乳腺癌细胞对紫杉醇耐药性增加;但在临床研究方面,Vanpoznak等人[11]对几组应用紫杉醇治疗转移性乳腺癌的分析显示,HER2过表达并不能预测肿瘤细胞对紫杉类药物的敏感性。尽管目前尚无肯定结论,但紫杉醇类药物联合以HER2为靶点的药物已经在动物模型和临床试验中得到肯定。
2.3.2 HER2与乳腺癌的内分泌治疗 有研究表明HER2的状态和乳腺癌的内分泌治疗有关,Ellis等[12]开展的一项随机多中心Ⅲ期新辅助内分泌治疗临床试验,对象均为绝经后未接受任何治疗而不适合保乳手术的术前患者,发现HER2过表达是TAM耐药的指标,提示对HER2阳性患者的内分泌治疗使用芳香化酶抑制剂更有效。还有研究表明对HER2阳性的患者延长TAM的治疗时间没有意义,因此,开展HER2的检测对乳腺癌患者治疗药物及治疗时间的选择有着指导意义。
2.3.3 HER2与乳腺癌的靶向治疗 家族成员中HER2在乳腺癌中的作用是研究最成熟的。以HER2为靶点的治疗药物为曲妥珠单抗(transtuzumab)即赫赛汀(Herceptin)已于1998年由美国食品药品管理局(FDA)正式批准上市。这是一种重组DNA衍生的人源化(人鼠嵌合性)抗HER2单克隆抗体,对乳腺癌高表达患者有效。研究发现,Herceptin能够抑制HER2高表达的乳腺癌细胞的生长,同时抑制促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酯酰肌醇激酶(PI3K)及Akt的活性[13]。
临床研究发现,单用Herceptin对于HER2高表达的乳腺癌患者具有较好的治疗作用。它的作用不仅表现在单药的应用上,大量的临床研究表明它与多种化疗药物有协同和相加作用,如铂类、吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨、紫杉类、氨甲喋呤、蒽环类抗生素等[14]。更多的资料表明联合用药优于单用化疗药或单用Herceptin治疗。
Herceptin开创了肿瘤靶向治疗的新时代,改变HER2过度表达的乳腺癌患者对化疗、放疗、内分泌治疗的耐受,增加其它辅助治疗的疗效,为晚期复发的HER2过度表达的乳腺癌患者提供了新的治疗途径。乳腺癌的靶向治疗还存在一些其它的靶点,因此,期望能有新的靶向药物用于乳腺癌方面的临床治疗。
3 HER3
3.1 HER3的结构与功能
HER3基因位于染色体12q11~13,编码分子量为160kD的蛋白。HER3和家族成员结构类似,也分胞外区、跨膜区和胞内区3个部分,一些亚区与HER1或HER2有同源性[15]。HER3最有效的功能就是作为neu基因调节剂NRG-1和NRG-2的配体结合受体。HER3是一个通过RTK (receptor tyrosine kinase) 传递信号的典型受体,因为它包含能与PI3K的亚单位p85结合的6个位点[16]。HER2不能直接与配体结合,但HER2可以和HER3形成复合物与PI3K结合,并且激活PI3K/Akt途径。这一信号传导途径与细胞的增殖、侵袭及转移有关。
3.2 HER3与乳腺癌的关系
HER1或HER2过分表达的乳腺癌患者HER3也经常是过分表达的。HER3的过分表达以协同方式增强了HER2的转化潜能。有研究报道HER3与乳腺癌药物治疗的抵抗有关,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)在肿瘤细胞中能够有效的阻止HER1和HER2的自磷酸化作用,但是在HER2过表达的肿瘤细胞中HER3的转磷酸作用只是短暂地被抑制,最终HER3还是能逃离TKI的抑制[17]。
HER3在肿瘤进展中的功能及相关的药物抵抗作用,为将来的研究指明了方向。HER3可以作为乳腺癌患者的生物标记,指导临床治疗方案。我们还可以将HER3作为靶点研究新的抗癌药,将有可能克服TKI抵抗,这些未知的领域还需要更多的科研人员去探索。
4 HER4
4.1 HER4的结构与功能
人类erbB4基因位于2号染色体长臂,即2q33.3~34,其cDNA全长6kb。HER4是分子量为180kD的糖蛋白,由与配体结合的胞外区、疏水跨膜区及胞质三部分组成,胞质区包括酪氨酸激酶区和信号传导的胞质尾区[18]。很多实验性的研究寻找HER4在乳腺癌的意义,但是结果并不一致,HER4有着致癌和抑癌的双重功能,我们期待有更多的实验探讨HER4的功能。
4.2 HER4与乳腺癌的关系
HER4最初是在乳腺癌患者细胞株MDA-MB-453中被发现的,在其他的一些细胞株如T-47D、MCF-7、MDA-MB-330、MDA-MB-361和BT-474中也有表达[18]。Srinivasan等[19]研究178名乳腺癌患者HER4增量调节占7%,向下调节占18%。其他一些研究也报道检测乳腺癌患者HER4,均显示HER4可以过分表达,也可向下调节。
HER2的过表达被认为是乳腺癌预后不良的一个指标,但HER4在乳腺癌患者中的表达指标与预后的关系尚未明确。有些研究报道HER4高表达的乳腺癌患者临床恢复相对于低表达的较好[20]。也有研究报道高表达HER4的乳腺癌患者复发率或许能降低[21]。
临床上乳腺癌患者靶向治疗有效的主要包括抗EGFR抗体Gefitinib、抗HER2抗体Herceptin及抑制EGFR和HER2的酪氨酸激酶抑制剂。与EGFR和HER2不同的是,当前研究对HER4作为药物靶向治疗的趋势仍不明朗[22]。
5 结语
HER家族的4个成员与乳腺癌的发生、发展有着密切的关系,开展HER家族基因或蛋白检测对乳腺癌患者的鉴别诊断、治疗用药的选择、疗效评估及预后情况有着一定的指导意义。目前对HER1、HER2的研究相对较成熟,对乳腺癌的诊断及预后的价值也得到了肯定,临床上已经开展了针对HER1及HER2的靶向治疗,但HER3、HER4与乳腺癌的关系尚未定论。我们相信随着对乳腺癌的不断深入研究,乳腺癌的诊治水平必将得到进一步的提高。
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