慢性胰腺炎的自然病程

赵珍珍 廖专 李兆申

·综述·

慢性胰腺炎的自然病程

赵珍珍 廖专 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是由于各种原因造成的胰腺组织结构和功能的持续性损害，临床主要表现为反复发作的腹痛、脂肪泻、糖尿病、胰腺假囊肿、胰腺钙化等[1]。

CP的病因种类众多，西方国家绝大多数的CP患者是由于酒精摄入过量造成的，即酒精性慢性胰腺炎(alcohol-induced chronic pancreatitis, ACP),占70%～80%。特发性慢性胰腺炎(idiopathic chronic pancreatitis, ICP)占10%～20%,ICP又可根据其发病年龄分为早发型ICP和晚发型ICP。剩下的10%包括自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)、热带性胰腺炎(tropical calcific pancreatitis, TCP)，统称为“其他类型”CP。我国ACP的比例不断上升，酗酒已经成为CP最主要的病因[2]。

CP的自然病程概括来说，患者大多数以腹痛为首发症状，之后依次出现不同程度的外分泌及内分泌功能障碍。但不同类型的CP的自然病程各有其特殊之处，现将近年来有关研究进展总结如下。

一、年龄、性别、种族

CP多见于中老年男性，其平均发病年龄为45.3岁[3]。ACP患者出现首发症状的平均年龄为44岁[4]；早发型ICP患者为19岁，迟发型ICP为56岁[4]；AIP患者为59.6岁[5]。

目前的研究表明，ACP及AIP患者中男性发病率高于女性[5-6]，而ICP和TCP的性别分布则存在争议[4,6-7]。Lowenfels等[8]调查了1 883名CP患者，结果显示黑种人比白种人患CP的概率高2～3倍，其原因可能和不同种族的饮食习惯、对酒精的耐受性不同有关。

二、腹痛

腹痛是CP最常见和最主要的症状。迄今为止，CP疼痛的病理生理机制尚未完全阐明，病因也呈多面化，其自然病程更是千差万别。

Ammann等[9]将CP的腹痛分为A、B两型，A型腹痛多见于急性复发性胰腺炎，腹痛发作时间常lt;10 d，腹痛时重时轻，每次发作间歇可长达数月至数年，很少需要外科手术；B型腹痛多呈慢性持续性发作，腹痛剧烈，每周发作2 d以上，持续至少2个月，大多数B型腹痛患者需要多次住院治疗。

据统计，77%～94%的ACP患者出现不同程度的腹痛，早发型ICP中，这个比率高达96%～100%[1,4]；但50%～55%迟发型ICP患者从不发作腹痛[3]。

ACP患者的腹痛会随着病程的进展而减轻。Ammann等[1]报道，145例ACP患者中120例(85%)在发病4、5年后疼痛缓解；67%的早发型ICP为25年，64%的迟发型ICP为13年。Mullhaupt等[10]长期随访343名CP患者，结果显示几乎所有的ACP患者(95.6%)在发病10年后疼痛获得了缓解。但Lankisch等[11]通过长达10年的观察，53%的患者在发病10年后仍有腹痛症状。

多年来，疼痛的缓解与胰腺内外分泌功能不全是否存在相关性同样存在争议，Ammann等[1]认为，疼痛的缓解和胰腺钙化及内外分泌功能不全关系密切。Girdwood等[12]以及Mullhaupt等[10]的研究也表明，CP患者的腹痛会随着内外分泌功能不全的进展而缓解。但Thorsgaard等[13]却没有发现疼痛缓解与钙化及内外分泌功能不全的关系，甚至有部分患者随着病程的发展表现出钙化的减少甚至消退。不同的结论和各个研究小组采用的胰腺外分泌功能不同的检测手段以及随访时间长短有关。

CP形态学的诊断主要依赖钙化和胰管形态的改变。Ammann等[1]报道，ACP患者出现钙化的平均时间是5年，明显早于早发型ICP的25年，迟发型ICP的19年。胰管形态改变和疼痛的关系同样存在争议。Ebbehoj等[14]认为两者具有相关性；而Lankisch等[11]则认为胰管形态改变和疼痛无明显相关性，因此ERCP所见胰腺形态学的改变(钙化、胰管扩张)对于疼痛缓解的预测并没有帮助。

酗酒是西方国家CP最主要的病因，Miyake等[15]报道，60%的戒酒患者疼痛得到了缓解，继续酗酒的患者其疼痛缓解率只有26%；Lankisch等[11]报道的这两项数值分别为52%及37%，提示戒酒对疼痛的缓解帮助不大，但是戒酒可以降低CP患者的病死率[9]，所以应该提倡CP患者戒酒。

二、胰腺外分泌功能不全

胰腺外分泌功能不全是指由于胰酶分泌不足从而出现消化吸收不良症状，轻者无任何临床症状，重者会出现碳水化合物、蛋白及脂肪的吸收障碍，其中又以脂肪吸收障碍最早出现、最难控制。绝大多数的CP患者在确诊时已经有不同程度的胰腺外分泌功能障碍。

ACP及迟发型ICP患者在诊断6年后就可能出现胰腺外分泌功能不全，明显早于早发型ICP[10]。Layer等[4]则报道，ACP患者从诊断到出现严重的外分泌功能不全是13年，早发型ICP为26年，迟发型ICP则是17年。Ammann等[1]随访145名CP患者，平均随访5.65年，结果122例患者(86.6%)出现了严重的胰腺外分泌功能不全。而Thorsgaard等[13]报道，患者的胰腺外分泌功能在其随访的4年中没有明显的衰竭。Lankisch等[11]报道，42.6%的患者出现了胰腺外分泌功能不全，46.2%的患者其功能没有显著变化，更有11.2%的患者外分泌功能得到了改善。Sandhu等[16]报道，CP患者确诊5年后出现胰腺外分泌功能障碍的风险是28%，外分泌功能不全的发生率和CP的严重程度、发病原因并不相关。

这种相差迥异的结论可能与研究者的设计、观测方法不同有关。近年的研究中，胰腺外分泌功能不全的比率较之往年明显下降，可能和患者对胰酶制剂的使用有关，其最终结论仍需进一步的研究证实。

三、胰腺内分泌功能不全

CP胰腺内分泌功能不全的表现即是糖尿病(3型糖尿病)，一般患者在确诊多年后才出现典型的糖尿病。ACP、早发型ICP、迟发型ICP患者出现糖尿病的时间分别在CP诊断后20、27、12年[4,11,17]。但也有研究[10]表明，从ACP的诊断到出现糖尿病只需要8年时间。Lankisch等[11]对335名CP患者进行了为期10年的随访，其中78%的患者出现了糖尿病。Sandhu等[16]报道，19%的患者在诊断5年后出现糖尿病，且糖尿病的发生和CP的严重程度、发病原因没有显著关联。Malka等[18]对CP手术治疗及糖尿病的发生率进行了前瞻性的研究，结果表明手术患者和非手术患者糖尿病的发生率没有显著差别，但手术组中施行胰尾切除术的患者，其术后5年的糖尿病发生率比施行胰十二指肠切除术及胰管或胆管引流的患者要高。而胰腺引流对阻止糖尿病的发生没有显著影响。近年来Mohan等[19]报道，TCP患者出现糖尿病的中位时间是9.6年，随访5年后有50%的患者出现糖尿病。

四、CP并发症

CP的并发症主要包括胰腺假性囊肿、胆道梗阻或狭窄、脾静脉狭窄、消化道出血等。各个研究中心的并发症的发生率存在很大差异，各并发症对疾病转归的影响尚没有明确结论。Sandhu等[16]通过5年随访，CP患者出现上述症状的概率分别是44.6%、9%、23.2%、0%。国内最近的一项多中心研究[2]收集22个医疗机构的1 994例患者，其中527 例(26.4%)患者伴有胰腺假性囊肿，269 例(13.4%)患者出现胆道梗阻，35例(4.6%)患者出现胸腹水，9 例(1.2%)患者出现上消化道出血症状，2 例(0.1%)患者出现脾静脉栓塞症状。国内外报道的并发症出现概率的不同可能和研究人群的构成及随访时间相关。

五、CP与癌变

各种类型CP中，遗传性胰腺炎(hereditary pancreatitis, HP)及TCP患者患胰腺癌的危险性最高，HP患者70岁时患胰腺癌的概率高达40%[20]。一项长达20年的多中心研究[21]报道，11%的CP患者患恶性肿瘤(平均随访时间7.4年)，其中胰腺癌占3%，胰腺外肿瘤占8%，CP确诊后10年及20年的癌变率为1.8%和4%。而另一个为期19年的大规模队列研究[22]对7 956例胰腺炎患者(包括急性和慢性胰腺炎)进行了随访，只有46例(0.58%)的患者发生胰腺癌，而且随访时间超过10年与10年之内胰腺癌患病风险并无显著差别。Karlson等[23]报道，确诊CP后4年内的胰腺癌标化发病率为22.2，但之后逐渐下降，因此CP和胰腺癌的关系仍需要进一步探讨。CP患者发生胰外肿瘤的概率明显高于胰腺肿瘤，这可能和CP患者酗酒、吸烟有关[24]。

六、CP病死率

一项平均随访时间3.7年的研究[16]中CP病死率为7.5%，其中由胰腺本身原因引起的只有3.1%。但另外3个随访时间(6.3～9.8年)稍长的研究[1,11,15]，其病死率为28.8%～35%，其中与CP相关的疾病致死率为12.8%～19.8%。一项大型的多中心回顾性研究[16]中，CP患者10年及20年的生存率分别为70%和45%，比正常人群的病死率高得多。Layer等[4]报道，ACP患者的中位预期寿命比ICP患者要短(72年比80年)，但CP的病因和其病死率并没有显著关联。大多数患者的病死和胰腺本身关系不大，Mullhaupt等[10]认为心血管疾病、严重的感染和胰腺外恶性肿瘤是引起CP患者死亡的3个主要因素。

由于CP的病程长、病因复杂，诊断和治疗缺乏统一的标准，其自然病程的研究有限，不同的研究中心其结果相差迥异，大多数结论存在争议，因此需要更多的大规模、长时间随访研究以得出更为准确的结论。

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2008-10-30)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.02.023

200433 上海，第二军医大学长海医院消化内科

廖专，Email: liaozhuan@hotmail.com