拨开迷雾看“万络”

龙启才　刘光耀　张奉春

专家评药

2004年9月30日，对于国际制药界巨头之一的默沙东公司来说，是个黑色的日子。这一天，该公司研发的具有消炎止痛作用的药——万络（即罗非昔布），开始从医院药房里，从药店货柜中撤出。但是，今年2月，美国FDA专家委员会召开听证会，分别以31:1和17:15的投票结果同意继续使用塞来昔布（西乐葆）和罗非昔布(万络)。

这一去一回，说明了什么？药学家、心内科专家以及风湿科专家又是如何看待这一事件的呢？我国医务工作者，乃至整个医药界应该从中得到什么启示？

事件回放

2004年8月25日召开的第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，万络被指大剂量服用可大大增加诱发心脏病和中风的发病几率。

2004年9月30日，默沙东公司发表了收回万络的公开信。

2004年10月1日起，默沙东公司开始在全球范围内回收治疗关节炎的环氧化酶－2抑制剂——万络。

随后，国内各大报刊争相报道，同时发出有关“默沙东公司的‘万络被召回，相似的关节炎类药物还安全吗？”的质疑。

2004年10月14日在北京召开的环氧化酶－2抑制剂心血管论坛上，来自全国60多位风湿免疫学、心血管、骨科、药理学等相关学科领域的专家，对近5年来使用环氧化酶－2抑制剂的心血管安全性研究进行了交流和回顾。

2005年2月16日～18日，经过3天的听证会，FDA专家委员会对环氧化酶-2抑制剂的益处和风险比进行了评估，并以31∶1的投票结果支持继续使用塞莱昔布（西乐葆），而罗非昔布(万络)的投票结果是17∶15。FDA专家委员会一致肯定了环氧化酶－2抑制剂的临床价值，同时建议在环氧化酶-2抑制剂和传统非类固醇类抗炎药的说明书上添加具有心血管危险的警示。

药理学家认为万络是把“双刃剑”

□ 中山大学药学院教授 龙启才

昔布类药物虽然能强有力地消炎止痛，而又较少损伤肠胃和肾，但是，它们却能增大心血管事件的危险性。

一项为期3年的“万络预防结肠直肠腺瘤息肉研究”，目的是为了观察长期服用万络是否能预防家族性结肠直肠腺瘤息肉的发生。但是，患者在连续服用万络18个月后，却发现发生心血管方面的危险性增加了，其中包括心脏病和中风等严重疾病。在另外一项名为“罗非昔布与萘普生治疗类风湿性关节炎引起的上消化道毒性的比较研究”中，医生们观察到，8076个患者中，长期服用万络50毫克(每天1次)，心肌梗塞的发生率为0.4％；而长期服用萘普生500毫克(每天2次)，心肌梗塞的发生率仅为0.1％。一项循证医学的研究还表明服用万络1年，心肌梗塞的发生率为0.3 ％。

为什么昔布类抗炎药物会使发生心血管事件的危险性增大呢？这是因为昔布类抗炎药虽强有力地抑制了环氧化酶-2，减少了炎症反应，但却相对地减弱了对环氧化酶-1的抑制作用，使保护性前列腺素和血栓素增加。这样一来，虽减少了胃肠不良反应，却造成血小板聚集，形成血栓，增加了发生心血管事件的危险性。这就是为什么默沙东公司要在全球范围内回收万络的原因。

万络的自动退出，给另一环氧化酶-2抑制药西乐葆（塞莱昔布）让出了更大的市场空间。然而，人们也提出疑问：服用西乐葆会不会出现同样的问题呢？

西乐葆虽然和万络同是昔布类药物，但从抑制环氧化酶的药性来看，两药存在着显著的差别。万络对抑制环氧化酶-2的作用是环氧化酶-1的883倍，而西乐葆只有375倍。换句话说，万络的抗炎作用比西乐葆强。

那么，就心血管事件不良反应的发生而言，西乐葆是不是另一个万络呢？2002年发表的一份名为“CLASS”的西乐葆治疗关节炎的长期安全性研究，初步证实了西乐葆的心血管安全性。但在2005年2月出版的《新英格兰医学杂志》上发表的题为《预防结肠直肠腺瘤的临床试验中与塞莱昔布相关的心血管事件》文章中，列举了这样一个事实：对2035名患者进行了2.8～3.1年心血管事件发生率跟踪观察。结果发现，每天服用西乐葆400毫克（每天2次）的671个患者中有23个发生了心血管事件(包括心肌梗塞、中风或心力衰竭)，发生率为3.4％；每天服用西乐葆200毫克（每天2次）的发生率为2.3％，而服用安慰剂的发生率为1.0％。所以，从现有的临床证据看来，只要是昔布类抗炎药，不管是万络，还是西乐葆，或是伐地昔布，只要用久了，用量过大，都不可避免地会产生心血管不良反应，也再次印证了“是药三分毒”的道理。它们就像一把“双刃剑”一样，关键在于如何合理使用。

专家简介：

龙启才现任中山大学临床药理基地副主任。长期从事药理学和临床药理学的教学与科研工作。承担和参与多项省级以上科研课题，发表论文数十篇，曾获省级教学研究奖。

心血管专家进言对万络不必“因噎废食”

□ 第三军医大学大坪医院心内科教授 刘光耀

最近，关于“万络事件”被各大媒体炒得沸沸扬扬。很多患者也来咨询相关问题，为此，根据我科多年的临床经验作以下的解答：

第一，风湿性疾病急性炎症期首选水溶性阿司匹林。

阿司匹林是一个老药，虽然它具有胃肠道损害的危险，但是，在我们临床中发现，急性期使用阿司匹林仍然是最佳选择。虽然肠溶阿司匹林可减少胃肠道反应，不过，我们认为，还是普通的水溶性阿司匹林在急性期减轻炎症效果较好。

第二，环氧化酶－2抑制剂正确使用，副作用不大。

关于医学上对服用万络会发生心血管事件危险的报告，也是以“长期、大剂量服用”为前提的。所以，临床上我们使用环氧化酶－2抑制剂，比如西乐葆，一般都在缓解期使用，剂量每次200毫克，每日1次，没有发现有心血管事件发生。这说明，只要掌握正确剂量，是可以避免心血管事件发生的。

第三，发生心血管事件是多种因素共同作用的结果，简单归结为一种，是不科学的。

心血管事件的发生由多种原因引起，比如肥胖、冠心病等危险因素。我们可以看到，生活中有很多没有服用环氧化酶－2特异性抑制剂而发生的心血管事件，而且这个数量非常多。所以，我们不能简单以是否服用环氧化酶－2特异性抑制剂，来确定其会不会发生心血管事件，但是，我们可以要求厂家在说明书上注明此类药物有增加心血管的危险。

所以，作为一名心血管专家，我认为西乐葆、万络等环氧化酶－2特异性抑制剂是可以使用的，关键是要掌握剂量和用药时间，千万不能“因噎废食”，全盘否决。

专家简介：

刘光耀 第三军医大学大坪医院心内科主任医师、教授、硕士生导师，现任第三军医大学专家组成员。曾任全军心血管领导小组成员，四川省、重庆市医学会心血管内科专委会委员。从事内科心血管病专业临床工作40余年，擅长各种心血管疾病特别是高血压、冠心病及风湿病的诊治，主要从事高血压发病机制的研究。公开发表学术论文26篇，参编专著4部。获国家科技进步二等奖1项、军队科技进步二等奖2项、军队医疗成果二等奖1项。

风湿免疫专家呼吁正确认识“万络事件”

□ 中国协和医科大学北京协和医院风湿免疫科主任 张奉春

万络事件的直接原因是因为有研究证实：环氧化酶－2抑制剂在长期、大剂量服用的情况下，会增加心血管事件的发生率。但是，我们不能就此否定环氧化酶－2抑制剂在临床中消炎止痛、减少胃肠道不良反应的优势。

任何一个药物都会有它的副作用，百年老药阿司匹林就是一个典型的例子。从1829年首次从柳树皮中纯化出其活性成分－水杨酸，到1899年乙酰水杨酸上市，命名为阿司匹林，如今已有百多年历史，而且其年均销量已达15千亿片。但是，就是这样一个销量如此巨大、历史悠久的药物，却有胃肠道损伤、肝肾损害、皮疹、血细胞减少、心血管事件等等毒副作用。其中最为常见的是对胃肠道的损害，它可能造成患者出现消化不良、胃肠道黏膜糜烂、消化性溃疡和出血，甚至因此危及生命。

虽然为了减少胃肠道副作用，人类也想到了不少对策，如用肠溶片、前体药，或者改变给药途径，比如直肠给药、餐后给药等等。但这些方法都没有从根本上解决阿司匹林类传统非甾体药物对胃肠道的不良反应。

直到环氧化酶－2理论的提出，人们对非甾体类抗炎药的认识有了第二次质的飞跃。1999年环氧化酶－2特异性抑制剂赛莱昔布(西乐葆)、罗非昔布（万洛）分别上市，使更多的关节炎患者和医务工作者看到了希望。而且大量的临床试验证实：与传统非甾体药物相比，环氧化酶－2特异性抑制剂不仅具有相同的疗效，而且没有明显的胃肠道或血小板功能的变化。当然，任何一个药物都可能出现不良反应，环氧化酶－2特异性抑制剂也不例外。后期临床研究已经发现这类药物所造成的心脑血管意外的危险性较对照组高。不过，在我们看来，心脑血管事件多发生在一些本身存在着危险因素，又长期、大量服用环氧化酶－2类药物的患者中。

所以，不管是医务工作者，还是广大患者都应该认识到：每一种药物都有它的局限性，不能由于害怕出现毒副作用而鄙弃它，而应该“扬长避短”，让它更好地为我们服务。

但是，“万络事件”给很多盲目使用非甾体抗炎药物的医生和患者都敲响了警钟。

“万络事件”给广大风湿免疫科医生启示——

医生应该根据药物特性、患者的具体情况、医师用药经验，在众多的非甾体类药物中挑选出适合具体患者的药物。而不要认为越贵或越新推出药物就一定越好。很多新的药物，虽然在某些方面疗效有一定优势，但由于用药时间短，很多未知因素未被发现，因此在长期使用中还可能出现这样那样的问题。反而药物使用时间越长的，被认识得越清楚。同时，不管是哪一种非甾体类药物，都应该严格掌握用量和使用时间，嘱咐患者定期随访。

“万络事件”给所有关节炎患者的启示——

每一个患者，尤其是具有心血管疾病者，在向医生诉说病史时，不能隐瞒病情，以协助医生选择适合的药物，和确定合适的剂量和使用时间。在使用药物时，一定要紧遵医嘱，定期随访。不要听谁说某个新药好，就自行服用，这有可能带来不可弥补的危害。

非甾体类药物是全世界范围内使用最广泛的一类处方药，而我国可能是世界上使用非甾体类药物最多的国家之一，但遗憾的是，我们并没有对万络的不良反应提出过质疑，相反，万络却是由它的生产者默沙东公司主动撤出市场的。虽然FDA专家委员会最近一致肯定了环氧化酶-2抑制剂的临床价值，同时建议在环氧化酶－2抑制剂和传统非类固醇类抗炎药的说明书上，添加心血管危险的警示。但是，“万络事件”却让我国医药界深刻认识到，加强药物上市后的继续观察，是势在必行的。尽管我国对此已有严格规定，但由于种种原因，在我国目前执行并不理想。希望能通过此次事件，提高医生与患者的共识，加强对药物不良反应的监测，最大限度地避免药物对患者的损伤。

专家简介：

张奉春 现任北京协和医院风湿免疫科主任，博士生导师，中华医学会风湿病学会主任委员。

抗炎药小档案

万络是抗炎药物的一种。抗炎药有两大类，一类是肾上腺皮质激素，因它们的化学结构图形与“甾”（音“灾”）字相似，故叫甾体抗炎药；另一类是没有甾体结构的抗炎药，药学上称之为非甾体抗炎药。罗非昔布（万络）、塞莱昔布（西乐葆）、阿司匹林、消炎痛、双氯芬酸、布洛芬（芬必得）、萘普生、保泰松、炎痛喜康、美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利等等都是非甾体抗炎药。

非甾体抗炎药

非甾体抗炎药可治疗风湿性疾病和慢性炎性关节疼痛、肿胀，如各种关节炎、肩周炎、网球肘、腰肌劳损等。也可治疗局部或全身感染以及炎性疾病引起的发热、组织肿胀和疼痛，如扁桃体炎、牙龈炎、牙周炎、呼吸道感染和泌尿系感染等等。临床经验证明，在抗感染治疗的同时，合用一种非甾体抗炎药可促进病情改善和缩短病程。非甾体抗炎药对痛性疾病，如手术后发热和疼痛、癌性疼痛或神经性疼痛、月经痛等都有效，对运动引起的损伤如肌肉、肌腱、韧带等的拉伤、扭伤、挫伤和撕裂伤等也有效。另外，长期服用小剂量阿司匹林，还可预防心和脑血管疾病患者出现闭塞性病变。

昔布类非甾体抗炎药，消炎止痛的佼佼者

炎症期，人体在环氧化酶的作用下产生前列腺素。在炎症组织，前列腺素可引起红、肿、热、痛等炎症反应；另一方面，在胃肠黏膜，前列腺素的增加有保护胃肠黏膜的作用。非甾体类抗炎药主要通过抑制环氧化酶，来减少前列腺素生成，从而减轻炎症反应；但减少体内前列腺素生成后，势必可能损伤到胃肠黏膜。20世纪90年代以来，科学家们发现促进前列腺素生成的环氧化酶有两种亚型，一种是环氧化酶-1，是生理性酶，多分布于胃肠，可促进保护性前列腺素的产生，起到保护胃黏膜和调节血小板的聚集及肾血流量的作用，有益于人体；另一种是环氧化酶-2，是病理性酶，多分布在炎症组织，在发炎、受伤、有肿瘤生长时量会增多。

传统的非甾体抗炎药如阿司匹林，可同时抑制这两种酶，故叫“非倾向性环氧化酶抑制药”。

另一类叫“环氧化酶-2倾向性抑制药”，它包括美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸等。在常规剂量时，它们主要抑制环氧化酶-2，对环氧化酶-1的抑制作用很弱，对胃肠和肾的损伤较少。但用量大时，也会抑制环氧化酶-1，并会明显地损伤胃肠和肾。

还有一类叫“环氧化酶-2特异性抑制剂”，罗非昔布（万络），塞来昔布（西乐葆）和伐地昔布等昔布类药物都属于此类。它们主要对环氧化酶－2有很强的抑制作用，而对于环氧化酶－1抑制作用很弱。所以，上市之初，昔布类最大的卖点就是——能强有力地消炎止痛，对胃肠、肾损害小，它们的出现是既有关节炎又有胃病或肾病患者的一个福音，它们被公认为消炎止痛的佼佼者。其中，万络还曾被誉为“超级阿司匹林”。